Pubblicato il 14/07/2025

N. 06171/2025REG.PROV.COLL.

N. 01882/2025 REG.RIC.

REPUBBLICA ITALIANA

IN NOME DEL POPOLO ITALIANO

Il Consiglio di Stato

in sede giurisdizionale (Sezione Terza)

ha pronunciato la presente

SENTENZA

sul ricorso numero di registro generale 1882 del 2025, proposto dalla TR S.p.A., in persona del legale rappresentante pro tempore , rappresentato e difeso dagli avvocati Francesco Cataldo, Diego Vaiano e Francesca Mastroianni, con domicilio eletto presso lo studio dell’avv. Diego Vaiano in Roma, Lungotevere Marzio n. 3;

contro

l’Agenzia Italiana del Farmaco, in persona del legale rappresentante pro tempore , rappresentata e difesa dall’Avvocatura Generale dello Stato, domiciliataria ex lege in Roma, via dei Portoghesi, n. 12;

nei confronti

- della Csl RI S.p.A., in persona del legale rappresentante pro tempore , rappresentata e difesa dall’avvocato Stefano Angelo Cassamagnaghi, con domicilio digitale come da PEC da Registri di Giustizia;
- di Octapharma Italy S.p.A. e Takeda Italia S.p.A., non costituite in giudizio;

per la riforma della sentenza del Tribunale Amministrativo Regionale per il Lazio (Sezione Terza) n. 3074/2025, resa tra le parti.

Visti il ricorso in appello e i relativi allegati;

Visti gli atti di costituzione in giudizio dell’Agenzia Italiana del Farmaco e della Csl RI S.p.A.;

Visti tutti gli atti della causa;

Relatore nell'udienza pubblica del giorno 10 luglio 2025 il Cons. Roberto Prossomariti e viste le conclusioni delle parti come da verbale.

FATTO

1. Con determina del 15 febbraio 2023 n. 20012, pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana del 4 marzo 2023 n. 54, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha provveduto all’inserimento nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) delle specialità medicinali NF, NA e OP.

L’inserimento riguarda specificamente la sezione relativa ai medicinali che possono essere impiegati per una o più indicazioni diverse da quelle autorizzate, e segnatamente nella lista di cui all’allegato 3 relativa all’uso consolidato, sulla base dei dati della letteratura scientifica, di farmaci per il trattamento delle neoplasie e patologie ematologiche.

Le indicazioni specifiche per le quali questi medicinali, a base di complessi protombinici (dunque si tratta di farmaci che aiutano il sangue a coagulare, contrastando o prevenendo emorragie), sono stati inseriti comprendono:

- il trattamento di pazienti adulti trattati con anticoagulanti orali inibitori diretti del fattore Xa (come PI , OX, AR ) nei casi in cui si renda necessaria l’inattivazione rapida dell’effetto anticoagulante;

- l’uso in interventi chirurgici o manovre invasive ad alto rischio di sanguinamento da eseguire in urgenza, con tempistiche non compatibili con la sola sospensione dell’anticoagulante;

- situazioni di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato.

2. TR S.p.A., titolare della specialità medicinale Ondexxya, ha impugnato detta delibera di fronte al TAR Lazio.

Ondexxya è un farmaco classificato nella classe C di rimborsabilità, il che significa che non è rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). È un presidio farmaceutico utilizzabile esclusivamente per uso ospedaliero. L’indicazione di Ondexxya è per pazienti adulti trattati con un inibitore diretto del fattore Xa (FXa), come PI o AR , quando si rende necessaria l’inversione della terapia anticoagulante a causa di emorragie potenzialmente fatali o incontrollate.

TR ha impugnato la suddetta delibera AIFA, con cui farmaci prodotti da altre imprese, considerati dall’AIFA adatti ad usi per cui è autorizzato il farmaco Ondexxya, sono stati inclusi nella lista dei farmaci rimborsabili dal SSN.

3. Il TAR, con sentenza n. 3074 del 2025, ha dichiarato il ricorso improcedibile e, comunque, lo ha ritenuto infondato anche nel merito.

Quanto all’improcedibilità, essa sarebbe derivata dal fatto che l’AIFA aveva sospeso il provvedimento impugnato.

Nel merito, il giudice di primo grado ha ritenuto legittimo l’inserimento dei farmaci NF, NA e OP nella fascia di rimborsabilità, poiché tale decisione sarebbe stata presa in esito a un’attenta e scrupolosa attività istruttoria.

4. Avverso tale sentenza, TR ha proposto appello. Secondo l’appellante:

- il TAR ha errato nel dichiarare il ricorso improcedibile, poiché quello con cui è stato sospeso il provvedimento impugnato è un atto interinale, che può venire meno in ogni momento in assenza di una pronuncia di annullamento;

- il TAR ha errato nel dichiarare improcedibili e tardivi i motivi aggiunti con cui è stata articolata una “ censura di eccesso di potere per illogicità e contraddittorietà del provvedimento con precedenti atti e comportamenti posti in essere dall’AIFA e per il suo tramite dal Ministero della Salute nel corso della procedura EU Pilot n. 8162/15/SANT ”; si tratterebbe di motivi che ampliano la causa petendi , proposti nel rispetto dei termini decorrenti dall’avvenuto accesso agli atti;

- vi sarebbe una violazione dell’art. 1, comma 4-bis, DL n. 536 del 1996, poiché l’utilizzo di farmaci NF, NA e OP non avverrebbe nel rispetto di un’indicazione “ nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza ”; inoltre l’AIFA non avrebbe attivato idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti;

- il provvedimento dell’AIFA non terrebbe conto neppure di quanto previsto dall’art. 3, comma 2, DL n. 23 del 1998, relativamente alle condizioni nel rispetto delle quali un medicinale possa essere impiegato per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata; i farmaci di cui ci si occupa, tra l’altro, sono generalmente somministrati a pazienti che si trovano in condizioni tali da rendere quasi impossibile prestare il proprio consenso all’utilizzo dei farmaci stessi;

- lo stesso art. 1, comma 4-bis, DL n. 536 del 1996 dovrebbe essere interpretato in senso conforme all’art. 5 della direttiva 2001/83/CE, che ammette l’uso off-label di medicinali solo in casi eccezionali; ove una tale interpretazione non sia possibile, la norma italiana andrebbe disapplicata; ove occorra, l’appellante avanza istanza di rinvio pregiudiziale alla Corte di Giustizia UE;

- l’interpretazione restrittiva dell’art. 1, comma 4-bis, DL n. 536 del 1996 sarebbe stata sostenuta anche dal Ministero della Salute e dalla stessa AIFA in sede di interlocuzioni con la Commissione UE nell’ambito del sistema Pilot UE; da tale interpretazione, tuttavia, l’AIFA si sarebbe illegittimamente discostata nel caso in esame, anche sulla base di atti interni di indirizzo medio tempore adottati.

5. Si è costituita in giudizio l’AIFA, chiedendo il rigetto dell’appello.

6. Si è costituita anche la CLS RI S.p.a., impresa produttrice del farmaco NF, senza spiegare difese scritte.

7. All’udienza del 10 luglio 2025 la causa è stata trattenuta in decisione.

DIRITTO

1. Preliminarmente va accolto il motivo di appello volto a censurare il capo della sentenza impugnata che ha dichiarato improcedibile, per sopravvenuta carenza di interesse, il ricorso dell’odierna appellante.

Il fatto che la determina sia stata sospesa dall’Amministrazione non fa venir meno l’interesse a coltivare l’impugnazione della stessa, visto il carattere interinale del provvedimento che dispone la sospensione, il quale può essere revocato in ogni momento.

2. Per l’esame dei motivi attinenti al merito occorre riepilogare il quadro normativo rilevante.

2.1 Come detto, il provvedimento impugnato in primo grado dispone l’inserimento nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, nella specifica sezione relativa ai medicinali che possono essere impiegati per una o più indicazioni diverse da quelle autorizzate, dei medicinali NF, NA, OP, a base di Fattori IX, II, VII e X in associazione, specificando le indicazioni terapeutiche a cui si riferisce l’inserimento nel detto elenco.

2.2 Nel preambolo del provvedimento dell’AIFA si fa riferimento all’art. 1, comma 4, DL n. 536 del 1996, ai sensi del quale: « Qualora non esista valida alternativa terapeutica, sono erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, a partire dal 1° gennaio 1997, i medicinali innovativi la cui commercializzazione è autorizzata in altri Stati ma non sul territorio nazionale, i medicinali non ancora autorizzati ma sottoposti a sperimentazione clinica e i medicinali da impiegare per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, inseriti in apposito elenco predisposto e periodicamente aggiornato dalla Commissione unica del farmaco conformemente alle procedure ed ai criteri adottati dalla stessa […] ».

2.3 È tuttavia evidente (e sostanzialmente non controverso tra le parti) che la precipua base legale del provvedimento sia da rinvenire nel successivo comma 4-bis, che stabilisce: « Anche se sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati, previa valutazione dell’Agenzia italiana del farmaco (AIFA), sono inseriti nell’elenco di cui al comma 4, con conseguente erogazione a carico del Servizio sanitario nazionale, i medicinali che possono essere utilizzati per un’indicazione terapeutica diversa da quella autorizzata, purché tale indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza. In tal caso l’AIFA attiva idonei strumenti di monitoraggio a tutela della sicurezza dei pazienti e assume tempestivamente le necessarie determinazioni ».

Infatti, come pacificamente riconosciuto dall’AIFA, per le indicazioni terapeutiche di cui al provvedimento impugnato esiste un medicinale autorizzato, che è appunto Ondexxya, prodotto da TR.

2.4 La disciplina relativa all’inserimento dei farmaci privi di specifica autorizzazione nell’elenco di quelli rimborsabili è completata dall’art. 2, comma 1, ultimo periodo del DL n. 23 del 1998, secondo cui: « In nessun caso, comunque, possono essere inseriti nell’elenco previsto dall’articolo 1, comma 4, del citato decreto-legge n. 536 del 1996, medicinali per i quali non siano già disponibili risultati di studi clinici di fase seconda ».

La citata fase seconda “ consiste di studi terapeutici pilota, volti a dimostrare l’attività biologica e la sicurezza, a breve termine, del principio attivo ” (si veda Corte cost., sent. n. 185 del 1998, la quale ha confermato la portata generale della richiamata disposizione, decretandone l’illegittimità costituzionale solamente con riferimento ai farmaci rientranti nel c.d. “ multitrattamento Di Bella ” e, comunque, limitatamente a una specifica casistica indicata nella pronuncia).

2.5 Quanto ai casi in cui un medicinale possa essere prescritto per usi diversi da quelli per i quali lo stesso è autorizzato, viene in rilievo l’art. 3, comma 2, DL n. 23 del 1998, che prevede: « In singoli casi il medico può, sotto la sua diretta responsabilità e previa informazione del paziente e acquisizione del consenso dello stesso, impiegare un medicinale prodotto industrialmente per un’indicazione o una via di somministrazione o una modalità di somministrazione o di utilizzazione diversa da quella autorizzata, ovvero riconosciuta agli effetti dell’applicazione dell’articolo 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, qualora il medico stesso ritenga, in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con medicinali per i quali sia già approvata quella indicazione terapeutica o quella via o modalità di somministrazione e purché tale impiego sia noto e conforme a lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale ».

3. TR, nel terzo motivo di appello, contesta l’adeguatezza degli studi scientifici su cui si è basata l’istruttoria dell’AIFA.

Secondo l’appellante: nessuno studio di tipo interventistico ha mai valutato l’efficacia e la sicurezza dei Fattori IX, II, VII e X in associazione (PCC) in pazienti con sanguinamenti maggiori associati all’uso di PI o AR ; gli studi interventistici sono impostati su protocolli per minimizzare i bias e monitorano gli eventi avversi anche dopo il trattamento; essi si distinguono dagli studi osservazionali, che vengono effettuati sull’utilizzo di un farmaco nella normale pratica clinica e si limitano a registrare la realtà, ma non sono idonei a fornire risposte definitive sull’efficacia di un trattamento o sul confronto di efficacia tra trattamenti a causa di motivi metodologici, come la mancanza di una selezione omogenea delle caratteristiche dei pazienti; l’AIFA non ha considerato le valutazioni condotte dall’EMA ( European Medicines Agency ) nell’ambito del procedimento di autorizzazione di Ondexxya, né i contenuti delle schede tecniche relative ai principi attivi PI e AR .

In definitiva, l’esiguità dei dati clinici a supporto dell’efficacia e sicurezza dei PCC nell’uso off-label impedirebbe di ritenere l’indicazione contenuta nel provvedimento dell’AIFA come “nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale”, e dimostrerebbe anche la violazione della condizione relativa alla necessaria conformità a parametri di appropriatezza dell’utilizzazione off-label dei farmaci.

3.1 Il motivo è fondato.

Come visto, affinché un farmaco possa essere inserito nell’elenco dei medicinali rimborsabili dal SSN per un’indicazione terapeutica diversa da quella per cui lo stesso ha ricevuto l’autorizzazione (qualora già sussista altra alternativa terapeutica nell’ambito dei medicinali autorizzati), è necessario che la nuova indicazione sia nota e conforme a ricerche condotte nell’ambito della comunità medico-scientifica nazionale e internazionale, secondo parametri di economicità e appropriatezza.

Tale norma (di cui all’art. 1, comma 4-bis, DL n. 536 del 1996) deve essere letta unitamente a quanto previsto dal richiamato art. 2, comma 1, DL n. 23 del 1998. Pertanto è necessario che tra le ricerche condotte in ambito nazionale e internazionale siano già disponibili almeno risultati di studi clinici di “fase seconda”.

Nel caso di specie, la stessa AIFA, pur richiamando l’esistenza di letteratura scientifica e di una consolidata pratica clinica, ammette che non vi sono studi clinici di fase seconda (memoria depositata il 21 marzo 2025, pag. 11). Ne consegue che il provvedimento è stato adottato in carenza dei requisiti previsti dalla legge e deve pertanto essere annullato.

4. L’accoglimento delle doglianze relative alla mancanza di adeguati studi clinici permette di ritenere assorbiti gli ulteriori motivi di appello. La sentenza impugnata deve essere riformata e, per l’effetto, va annullata la determinazione AIFA 15 febbraio 2023 n. 20012.

5. La peculiarità della controversia giustifica la compensazione delle spese del doppio grado di giudizio.

P.Q.M.

Il Consiglio di Stato in sede giurisdizionale (Sezione Terza), definitivamente pronunciando sull’appello, come in epigrafe proposto, lo accoglie, e per l’effetto, in riforma della sentenza di primo grado, annulla il provvedimento impugnato.

Spese del doppio grado compensate.

Ordina che la presente sentenza sia eseguita dall’autorità amministrativa.

Così deciso in Roma nella camera di consiglio del giorno 10 luglio 2025 con l’intervento dei magistrati:

Giovanni Pescatore, Presidente FF

Nicola D'Angelo, Consigliere

Ezio Fedullo, Consigliere

Antonio Massimo Marra, Consigliere

Roberto Prossomariti, Consigliere, Estensore

L'ESTENSORE	IL PRESIDENTE
Roberto Prossomariti	Giovanni Pescatore

IL SEGRETARIO