Art. 16.
Attuazione della direttiva (UE) 2017/1572 che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto concerne i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali per uso umano
1. Al decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 , sono apportate le seguenti modificazioni:
a) nel titolo, le parole: «, nonche' della direttiva 2003/94/CE » sono soppresse;
b) all'articolo 52-bis, comma 1, alinea, le parole: «e di origine biologiche» sono sostituite dalle seguenti: «, di quelle biologiche e di quelle derivanti da tessuti, organi, liquidi umani e animali,»;
c) all'articolo 53:
1) dopo il comma 10 e' inserito il seguente:
«10-bis. L'AIFA tiene altresi' conto della raccolta delle procedure dell'Unione sulle ispezioni e sullo scambio di informazioni - Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, regolarmente aggiornata dall'EMA, pubblicata dalla Commissione»;
2) dopo il comma 14 e' inserito il seguente:
«14-bis. L'AIFA e' dotata, nell'ambito del proprio servizio ispettivo, di un sistema di qualita' adeguatamente concepito periodicamente aggiornabile, cui si attengono il personale e la dirigenza di tale servizio»;
3) al comma 15, le parole: «e la Commissione consultiva tecnico-scientifica» sono soppresse;
d) all'articolo 58, il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relativi alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui produzione o importazione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 50. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, i principi e le linee guida di cui al presente capo si applicano anche ai medicinali sperimentali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 »;
e) all'articolo 59, il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni e, per quanto non previsto, le definizioni contenute nel regolamento delegato (UE) 2017/1569 della Commissione, del 23 maggio 2017:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i medicinali che hanno gia' ottenuto un'AIC ma che sono utilizzati o preparati, secondo formula magistrale, o confezionati, in forme diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata;
b) produttore: qualunque persona impegnata in attivita' per le quali e' necessaria l'autorizzazione di cui all'articolo 50 del presente decreto, ovvero l'autorizzazione di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali;
c) sistema di qualita' farmaceutica: la somma di tutte le procedure messe in atto per garantire che i medicinali abbiano la qualita' richiesta per l'uso cui sono destinati;
d) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative al sistema di qualita' che garantiscono che i medicinali sono costantemente prodotti, importati e controllati secondo norme di qualita' adeguate all'uso cui sono destinati;
e) mascheramento: oscuramento intenzionale dell'identita' di un medicinale sperimentale secondo le istruzioni del promotore della sperimentazione, cosi' come definito all' articolo 2, comma 1, lettera e), del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 ;
f) smascheramento: rivelazione dell'identita' di un medicinale mascherato»;
f) all'articolo 60, dopo il comma 1 e' inserito il seguente:
«1-bis. Per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate sono prese in considerazione le linee guida relative alle buone prassi di fabbricazione specifiche per tali medicinali, di cui all'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate»;
g) l'articolo 61 e' sostituito dal seguente:
«Art. 61 (Conformita' alle norme di buona fabbricazione). - 1. Il produttore e' tenuto a eseguire le operazioni di produzione conformemente alle norme di buona fabbricazione e all'autorizzazione alla produzione. Questa disposizione si applica anche ai medicinali destinati esclusivamente all'esportazione.
2. I medicinali importati da Paesi terzi rispondono a norme di produzione almeno equivalenti a quelle in vigore nell'Unione europea e sono prodotti da fabbricanti debitamente autorizzati a tal fine.
Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali, l'importatore di medicinali sperimentali garantisce la rispondenza a norme di produzione almeno equivalenti a quelle in vigore nell'Unione europea e che tali medicinali sono prodotti da fabbricanti notificati alle autorita' competenti e da queste abilitati allo scopo»;
h) l'articolo 62 e' sostituito dal seguente:
«Art. 62 (Conformita' all'autorizzazione all'immissione in commercio). - 1. Il produttore e' tenuto ad eseguire tutte le operazioni di produzione o di importazione dei medicinali soggetti a un'AIC in conformita' alle informazioni fornite nella relativa domanda di autorizzazione approvata dall'AIFA. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali, il produttore di medicinali sperimentali e' tenuto a eseguire tutte le operazioni di produzione in conformita' alle informazioni fornite dal promotore della sperimentazione ai sensi dell' articolo 9, comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , e accettate dalle competenti autorita'.
2. Il produttore riesamina a intervalli regolari, adeguati rispetto alle esigenze tecniche, i propri metodi di produzione alla luce del progresso tecnico e scientifico e dello sviluppo dei medicinali sperimentali. Quando e' necessaria una variazione di AIC, la richiesta di variazione e' presentata all'AIFA.
3. Per i medicinali sperimentali, nelle more dell'applicazione dell'articolo 16 del citato regolamento (UE) n. 536/2014, quando e' necessaria una modifica alla domanda di cui all' articolo 9, comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , la relativa richiesta e' presentata all'AIFA»;
i) l'articolo 63 e' sostituito dal seguente:
«Art. 63 (Sistema di garanzia della qualita'). - 1. Il produttore istituisce, attua e mantiene un efficace sistema di qualita' farmaceutica, sulla base delle linee guida adottate dall'EMA, che implica l'attiva partecipazione della dirigenza e del personale a tutte le diverse attivita' di produzione, documentazione e controllo»;
l) all'articolo 64, comma 1, dopo la parola: «produttivo» sono inserite le seguenti: «o di importazione»;
m) all'articolo 65:
1) al comma 1, dopo la parola: «sanitaria,» sono inserite le seguenti: «il produttore garantisce che»;
2) al comma 2, le parole: «Gli stabilimenti e gli impianti» sono sostituite dalle seguenti: «I locali e le attrezzature»;
3) al comma 3, le parole: «Gli stabilimenti e gli impianti» sono sostituite dalle seguenti: «I locali e le attrezzature» e dopo la parola: «produttivo» sono inserite le seguenti: «o di importazione»;
4) la rubrica e' sostituita dalla seguente: «Locali e attrezzature»;
n) l'articolo 66 e' sostituito dal seguente:
«Art. 66 (Documentazione). - 1. Il produttore istituisce e aggiorna un sistema di documentazione basato su specifiche, formule di produzione, istruzioni di lavorazione e di imballaggio, procedure e registrazioni per ogni operazione produttiva eseguita. Il sistema di documentazione garantisce la qualita' e l'integrita' dei dati. La documentazione e' chiara, veritiera, aggiornata. Il produttore tiene a disposizione procedure prestabilite e condizioni della produzione generale e i documenti specifici alla produzione di ciascun lotto.
Tale insieme di documenti permette di ricostruire l'iter di produzione di ogni lotto. La documentazione sui lotti di un medicinale e' conservata per almeno un anno dalla data di scadenza dei lotti cui si riferisce o per almeno cinque anni dal rilascio degli attestati di cui all'articolo 52, comma 8, lettera c), se questo termine e' piu' lungo.
2. Se in luogo di documenti scritti si utilizzano sistemi di documentazione fotografica, di elaborazione elettronica o di altro tipo, il produttore convalida preventivamente i sistemi, provando che i dati verranno adeguatamente memorizzati durante il periodo di conservazione previsto. I dati memorizzati da tali sistemi sono resi disponibili in forma semplice e leggibile e forniti alle autorita' competenti su loro richiesta. I dati memorizzati in forma elettronica sono protetti contro l'accesso illecito, perdite o danneggiamenti, per esempio mediante metodi quali la duplicazione o la produzione di copie di riserva trasferite su altri sistemi di stoccaggio; e' inoltre conservata traccia delle modifiche apportate ai dati»;
o) all'articolo 67:
1) i commi 1, 2 e 3 sono sostituiti dai seguenti:
«1. I produttori garantiscono che le varie operazioni di produzione siano effettuate secondo istruzioni e procedure prestabilite e in base alle norme di buona fabbricazione. I produttori mettono a disposizione altresi' risorse adeguate e sufficienti per l'esecuzione dei controlli durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e difetti di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
2. Adeguati provvedimenti tecnico-organizzativi sono presi per evitare contaminazioni crociate e frammischiamenti.
3. Ogni nuova produzione o modifica importante alla produzione di un medicinale e' convalidata. Fasi critiche dei processi produttivi sono regolarmente oggetto di nuova convalida»;
2) il comma 4 e' abrogato;
p) l'articolo 68 e' sostituito dal seguente:
«Art. 68 (Controllo di qualita'). - 1. Il produttore istituisce e mantiene un sistema di controllo della qualita' posto sotto la responsabilita' di una persona adeguatamente qualificata e indipendente dalla produzione. Tale persona dispone o ha accesso a uno o piu' laboratori di controllo della qualita' dotati di personale e di strumenti adeguati per analizzare e testare le materie prime, i materiali da imballaggio e i prodotti intermedi e finiti.
2. Per i medicinali, compresi quelli importati da Paesi terzi, puo' essere fatto ricorso a laboratori esterni, autorizzati conformemente agli articoli 69 e 30, comma 2, secondo periodo.
3. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, per i medicinali sperimentali, il promotore della sperimentazione fa si' che il laboratorio esterno sia conforme ai requisiti descritti nella domanda di autorizzazione della sperimentazione, di cui all' articolo 9, comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 . Quando i prodotti sono importati da Paesi terzi, le analisi non sono obbligatorie, ferma restando la responsabilita' dell'importatore di verificare che essi siano prodotti e controllati secondo standard almeno equivalenti a quelli previsti dalle normative europee.
4. Durante il controllo finale del prodotto finito, prima della distribuzione o dell'immissione in commercio, il sistema di controllo della qualita' tiene conto, oltre che dei risultati delle analisi, anche di informazioni essenziali come le condizioni di produzione, i risultati dei controlli nel corso del processo, l'esame dei documenti di produzione, la conformita' del prodotto alle specifiche e dell'imballaggio definitivo.
5. I campioni di ogni lotto di medicinale finito sono conservati per almeno un anno dalla data di scadenza. I campioni delle materie prime usate nel processo di produzione, esclusi solventi, gas o acqua, sono conservati per almeno due anni dal rilascio del lotto del medicinale. Tale periodo puo' essere abbreviato se il periodo di stabilita' della materia prima, indicato nella specifica che la riguarda, e' piu' breve. Tutti i campioni sono tenuti a disposizione delle autorita' competenti. Con l'approvazione dell'AIFA possono essere definite altre condizioni di campionamento e di conservazione delle materie prime e di taluni medicinali quando sono prodotti singolarmente o in piccola quantita', o il loro immagazzinamento solleva particolari problemi»;
q) l'articolo 69 e' sostituito dal seguente:
«Art. 69 (Appalto di operazioni). - 1. Ogni operazione di importazione, di produzione o operazione collegata, affidata contrattualmente a terzi, forma oggetto di un contratto scritto.
2. Il contratto definisce chiaramente le responsabilita' delle parti e in particolare l'obbligo dell'appaltatore di rispettare le norme di buona fabbricazione e il modo in cui la persona qualificata, di cui all'articolo 50, comma 2, lettera c), responsabile della certificazione di ciascun lotto, deve esercitare le proprie funzioni.
3. L'appaltatore non puo' subappaltare alcun lavoro affidatogli senza un'autorizzazione scritta del committente.
4. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 63, paragrafo 4, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, l'appaltatore rispetta i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione applicabili alle operazioni interessate e stabiliti nel territorio dell'Unione europea e si sottopone alle ispezioni effettuate dalle autorita' competenti di cui all'articolo 53, comma 1, lettera a), del presente decreto e all' articolo 15 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 »;
r) all'articolo 70:
1) il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Per i medicinali, il produttore mette in opera un sistema che registra ed esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido, in qualunque momento, dei medicinali gia' nella rete di distribuzione. Egli registra ed esamina ogni reclamo relativo a difetti e informa l'AIFA e, se del caso, il titolare dell'AIC di tutti i difetti che possono dar luogo a ritiri dal mercato o ad anormali limitazioni delle forniture e, nei limiti del possibile, indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal mercato sono effettuati in conformita' alle disposizioni di cui all'articolo 34, comma 7»;
2) i commi 2 e 3 sono abrogati;
3) la rubrica e' sostituita dalla seguente: «Reclami e ritiri del medicinale»;
s) l'articolo 71 e' sostituito dal seguente:
«Art. 71 (Autoispezione). - 1. In seno al sistema qualita' farmaceutica, il produttore effettua ripetute autoispezioni per controllare l'applicazione e il rispetto delle norme di buona fabbricazione e proporre le necessarie azioni correttive o le misure preventive. Le autoispezioni sono registrate come pure tutti i successivi correttivi e tali registrazioni sono conservate per almeno dieci anni»;
t) all'articolo 142, comma 1, dopo la parola: «successivamente» sono inserite le seguenti: «o che non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio dell'AIC o all'atto dell'approvazione delle variazioni da parte dell'AIFA»;
u) all'articolo 157, dopo il comma 1-bis e' aggiunto, in fine, il seguente:
«1-ter. I farmaci ritirati sono stoccati dalla ditta titolare di AIC presso appositi magazzini individuati dalla stessa. Dopo la verifica del numero di confezioni rientrate, effettuata dal Comando dei Carabinieri per la tutela della salute, e a seguito dell'autorizzazione da parte dell'AIFA, il titolare dell'AIC procede alla distruzione dei medicinali rientrati, con oneri a suo carico, sotto la vigilanza del Comando dei Carabinieri per la tutela della salute competente per territorio. Per la distruzione dei farmaci posti sotto sequestro vale quanto disposto per i farmaci ritirati, salvo diversa disposizione da parte dell'autorita' giudiziaria».
Note all'art. 16:
Il titolo del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 , recante "Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE ", pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 21 giugno 2006, n. 142, S.O., come modificato dalla presente legge, e' cosi' rubricato:
"Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano.".
I testi degli articoli 52-bis, comma 1, 53, 58, 59, 60, 64, 65, 67, 70, comma 1, 142 e 157, del sopra citato decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 , come modificati dalla presente legge, cosi' recitano:
"Art. 52-bis.
1. La produzione di sostanze attive utilizzate come materie prime farmacologicamente attive, ad eccezione di quelle sterili, di quelle biologiche e di quelle derivanti da tessuti, organi, liquidi umani e animali, che sono autorizzate con la stessa modalita' di autorizzazione previste per la produzione di medicinali, comprende:
a) le fasi di produzione totale e parziale;
b) l'importazione di una sostanza attiva, anche utilizzata essa stessa come materia prima per la produzione o estrazione di altre sostanze attive, come definito nell'allegato I, parte I, punto 3.2.1.1.b);
c) le varie operazioni di divisione, confezionamento o presentazione che precedono l'incorporazione della materia prima nel medicinale, compresi il riconfezionamento e la rietichettatura effettuati da un distributore all'ingrosso di materie prime."
"Art. 53.
1. L'AIFA, in cooperazione con l'EMA, assicura, mediante ispezioni, anche senza preavviso, che tutte le disposizioni normative sui medicinali siano rispettate. A tale scopo, ove opportuno, l'AIFA puo' chiedere ad un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o a un laboratorio designato a tal fine, di effettuare controlli su campioni. Tale cooperazione consiste in scambi di informazioni con l'EMA sia sulle ispezioni programmate sia sulle ispezioni che sono gia' state condotte. L'AIFA coopera con gli Stati membri e l'EMA nel coordinamento delle ispezioni nei paesi terzi. Le ispezioni includono quelle di cui ai commi da 1-bis a 1-sexies, senza tuttavia essere limitate a esse. L'AIFA puo':
a) procedere ad ispezioni negli stabilimenti e nei locali dove si effettuano la produzione, l'importazione, il controllo e l'immagazzinamento dei medicinali, delle sostanze attive e, ove necessario, degli eccipienti, nonche' dei laboratori incaricati dal titolare dell'autorizzazione alla produzione dell'esecuzione dei controlli a norma dell'articolo 30, comma 2;
b) prelevare campioni di medicinali e, se del caso, di altre sostanze necessarie alle analisi anche ai fini di un'analisi indipendente da parte dell'Istituto superiore di sanita' o da parte di un laboratorio designato a tal fine da uno Stato membro;
c) esaminare e, se necessario, acquisire copia di tutti i documenti relativi all'oggetto delle ispezioni.
1-bis. L'AIFA effettua ispezioni ripetute periodicamente presso i produttori di medicinali stabiliti in Italia o in paesi terzi anche senza preavviso.
1-ter. L'AIFA dispone di un sistema di supervisione che include le ispezioni, effettuate con una frequenza appropriata in funzione dei rischi, anche senza preavviso, presso i locali dei produttori, degli importatori o, se del caso, dei distributori di sostanze attive, stabiliti sul territorio nazionale e un follow-up efficace di tali ispezioni. L'AIFA, se ritiene che sussistono motivi per sospettare che non sono rispettate le disposizioni previste dal presente decreto, inclusi i principi e gli orientamenti sulle norme di buona fabbricazione, di cui agli articoli 51, comma 1, lettera e), e 60, nonche' le linee guida in materia di buona pratica di distribuzione delle sostanze attive di cui all'articolo 51, comma 1, e all'articolo 110, comma 1, puo' procedere a ispezioni presso i locali di:
a) produttori e, se del caso, di distributori di sostanze attive stabiliti in paesi terzi;
b) produttori o importatori di eccipienti.
1-quater. Le ispezioni di cui ai commi 1-bis e 1-ter possono anche essere effettuate nell'Unione europea e nei paesi terzi su richiesta di uno Stato membro, della Commissione europea o dell'EMA.
1-quinquies. Le ispezioni possono essere effettuate anche presso i locali dei titolari dell'AIC e dei broker di medicinali.
1-sexies. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un produttore di materie prime anche su specifica richiesta del medesimo.
1-septies. Le ispezioni sono effettuate secondo le linee direttrici di cui all'articolo 53-bis.
2. Nel corso di ispezioni ad officine di produzione di medicinali immunologici, l'AIFA verifica che i processi di produzione utilizzati, sono debitamente convalidati e consentono di assicurare in modo continuativo la conformita' dei lotti.
3. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione e ai laboratori di controllo di cui al comma 1 sono rinnovate periodicamente.
4. Tali ispezioni possono svolgersi anche a richiesta della Commissione europea, dell'EMEA o di altro Stato membro.
5. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un produttore di materie prime anche su richiesta specifica del medesimo.
6. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra la Comunita' europea e Paesi terzi, l'AIFA puo' chiedere al produttore stabilito in un Paese terzo di sottoporsi all'ispezione di cui al comma 1.
7. Dopo ogni ispezione, l'AIFA redige un verbale contenente l'esito dell'ispezione, in cui si riporta se il soggetto ispezionato rispetta i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione, di cui al capo II del presente titolo, e successivi aggiornamenti comunitari. Il contenuto del verbale e' comunicato al soggetto ispezionato. Prima di adottare i provvedimenti successivi a tale verbale e' data al soggetto ispezionato interessato la possibilita' di presentare osservazioni.
7-bis. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra l'Unione europea e i paesi terzi, l'AIFA o un altro Stato membro, la Commissione o l'EMA possono chiedere a un produttore stabilito in un paese terzo di sottoporsi all'ispezione di cui al presente articolo.
8. Nei novanta giorni successivi all'ispezione di cui al comma 1, se l'ispezione accerta l'osservanza da parte del produttore dei principi e delle linee guida delle norme di buona fabbricazione previsti dalla normativa comunitaria, al produttore e' rilasciato un certificato di conformita' alle norme di buona fabbricazione.
8-bis. Se le ispezioni sono effettuate nell'ambito della procedura di certificazione di conformita' con le monografie della Farmacopea europea, e' redatto un certificato.
9. L'AIFA inserisce i certificati di conformita' alle norme di buona fabbricazione, rilasciati in una banca dati dell'Unione europea gestita dall'EMA, per conto dell'Unione europea. A norma dell'articolo 52-bis, comma 7, l'AIFA inserisce nella banca dati dell'Unione europea le informazioni relative ai produttori e agli importatori di sostanze attive. La banca dati e' accessibile al pubblico.
10. Se l'ispezione di cui al comma 1 accerta l'inosservanza da parte del produttore dei principi e delle linee guida delle norme di buona fabbricazione previsti dalla normativa comunitaria, tale informazione e' iscritta nella banca dati comunitaria di cui al comma 9.
10-bis. L'AIFA tiene altresi' conto della raccolta delle procedure dell'Unione sulle ispezioni e sullo scambio di informazioni (Compilation of Community Procedures on Inspections and Echange of Information, regolarmente aggiornata dall'EMA), pubblicata dalla Commissione.
11. Ai fini degli accertamenti di cui al presente articolo, l'AIFA puo' avvalersi di proprio personale, dell'Istituto superiore di sanita', dell'Istituto superiore per la prevenzione e la sicurezza sul lavoro, delle unita' sanitarie locali, e di altre strutture pubbliche riconosciute idonee dall'AIFA, purche' in possesso dei requisiti professionali stabiliti dall'AIFA stessa, attraverso convenzioni con altri istituti.
12. Alle ispezioni delle aziende o laboratori di produzione o preparazione di medicinali per terapia genica, terapia cellulare, di medicinali contenenti organismi geneticamente modificati, di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, di medicinali immunologici, nonche' di radiofarmaci, partecipano tecnici dell'Istituto superiore di sanita' in possesso di specifica esperienza nel settore.
13. Le spese occorrenti per le attivita' ispettive alle aziende farmaceutiche, sia antecedenti che successive al rilascio delle autorizzazioni alla produzione, dirette a verificare il rispetto delle disposizioni del presente decreto, sono a carico delle aziende ispezionate.
14. Al personale che svolge gli accertamenti di cui al presente articolo e' dovuto un compenso comprensivo dell'indennita' di missione, da stabilirsi con decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze, da adottarsi entro e non oltre sessanta giorni dalla data di entrata in vigore del presente decreto.
14-bis. L'AIFA e' dotata, nell'ambito del proprio servizio ispettivo, di un sistema di qualita' adeguatamente concepito periodicamente aggiornabile, cui si attiene il personale e la dirigenza di tale servizio.
15. L'AIFA, sentito l'Istituto superiore di sanita', stabilisce il programma annuale di controllo delle composizioni dei medicinali le cui analisi sono effettuate dall'Istituto superiore di sanita'."
"Art. 58. Campo d'applicazione
1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relativi alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui produzione o importazione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 50. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, i principi e le linee guida di cui al presente capo si applicano anche ai medicinali sperimentali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 ."
"Art. 59. Definizioni
1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni e, per quanto non previsto, le definizioni contenute nel regolamento delegato (UE) 2017/1569 della Commissione, del 23 maggio 2017:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i medicinali che hanno gia' ottenuto un'AIC ma che sono utilizzati o preparati, secondo formula magistrale, o confezionati, in forme diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata;
b) produttore: qualunque persona impegnata in attivita' per le quali e' necessaria l'autorizzazione di cui all'articolo 50 del presente decreto, ovvero l'autorizzazione, di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali;
c) sistema di qualita' farmaceutica: la somma di tutte le procedure messe in atto per garantire che i medicinali abbiano la qualita' richiesta per l'uso cui sono destinati;
d) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative al sistema di qualita' che garantiscono che i medicinali sono costantemente prodotti, importati e controllati secondo norme di qualita' adeguate all'uso cui sono destinati;
e) mascheramento: oscuramento intenzionale dell'identita' di un medicinale sperimentale secondo le istruzioni del promotore della sperimentazione, cosi' come definito all' articolo 2, comma 1, lettera e), del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 ;
f) smascheramento: rivelazione dell'identita' di un medicinale mascherato.
2. Nel presente capo con il termine medicinale senza ulteriori specificazioni si intende il medicinale diverso dal medicinale sperimentale, come definito al comma 1, lettera a)."
"Art. 60. Linee guida europee
1. Per interpretare i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione, i produttori e gli importatori di medicinali e sostanze attive e le autorita' competenti tengono conto delle linee guida dettagliate di cui all' articolo 47 della direttiva 2001/83/CE .
1-bis. Per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate sono prese in considerazione le linee guida relative alle buone prassi di fabbricazione specifiche per tali medicinali, di cui all'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate.
2. I produttori e le autorita' competenti per effettuare la valutazione formale del rischio, in base alla quale accertare quali siano le norme di buona fabbricazione appropriate per gli eccipienti di cui all'articolo 51, comma 1, lettera e), tengono conto delle linee guida dettagliate di cui all' articolo 47 della direttiva 2001/83/CE ."
"Art. 64. Personale
1. In ogni sito produttivo o di importazione il produttore dispone di sufficiente personale dotato di competenza e qualifiche idonee per realizzare l'obiettivo di garantire la qualita' farmaceutica.
2. I compiti del personale direttivo e di controllo, compresa la persona qualificata responsabile dell'applicazione e della messa in opera delle norme di buona fabbricazione, sono specificati in appositi mansionari. I livelli di responsabilita' sono definiti in un organigramma. Organigrammi e mansionari sono approvati ai sensi delle procedure interne del produttore.
3. Al personale di cui al comma 2 sono conferiti i poteri necessari per il corretto esercizio delle sue funzioni.
4. Il personale riceve una formazione iniziale e permanente, di cui e' verificata l'efficacia, vertente in particolare sulla teoria e la pratica dell'assicurazione della qualita' e delle norme di buona fabbricazione ed eventualmente su specifici requisiti della produzione dei medicinali sperimentali.
5. Sono organizzati e seguiti corsi di igiene adeguati alle attivita' da svolgere. Essi riguardano soprattutto la salute, l'igiene e l'abbigliamento del personale."
"Art. 65. Locali e attrezzature
1. Nel rispetto, comunque, delle norme vigenti in materia urbanistica, ambientale, di sicurezza e sanitaria, il produttore garantisce che l'ubicazione, la progettazione, la costruzione, l'ampliamento, la ristrutturazione e la manutenzione degli stabilimenti e degli impianti di produzione sono adeguati alle attivita' che vi dovranno essere svolte.
2. I locali e le attrezzature di produzione sono organizzati, progettati e fatti funzionare in modo da minimizzare i rischi di errore e da permettere pulizia e manutenzione efficaci onde evitare contaminazioni, contaminazioni crociate e, in genere, effetti deleteri sulla qualita' del prodotto.
3. I locali e le attrezzature da usare in fasi del processo produttivo o di importazione decisive per la qualita' dei prodotti sono sottoposti a qualifica e convalida, cosi' come disciplinate nella pubblicazione richiamata nell'articolo 60."
"Art. 67. Produzione
1. I produttori garantiscono che le varie operazioni di produzione siano effettuate secondo istruzioni e procedure prestabilite e in base alle norme di buona fabbricazione. I produttori mettono a disposizione, altresi', risorse adeguate e sufficienti per l'esecuzione dei controlli durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e difetti di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
2. Adeguati provvedimenti tecnico-organizzativi sono presi per evitare contaminazioni crociate e frammischiamenti.
3. Ogni nuova produzione o modifica importante alla produzione di un medicinale e' convalidata. Fasi critiche dei processi produttivi sono regolarmente oggetto di nuova convalida.
4. (Abrogato)."
"Art. 70. Reclami e ritiri del medicinale
1. Per i medicinali, il produttore mette in opera un sistema che registra ed esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido, in qualunque momento, dei medicinali gia' nella rete di distribuzione. Egli registra ed esamina ogni reclamo relativo a difetti e informa l'AIFA e, se del caso, il titolare dell'autorizzazione all'AIC di tutti i difetti che possono dar luogo a ritiri dal mercato o ad anormali limitazioni delle forniture e, nei limiti del possibile, indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal mercato sono effettuati in conformita' alle disposizioni di cui all'articolo 34, comma 7.
(Omissis)."
"Art. 142. Divieto di vendita e di utilizzazione ritiro dal commercio e sequestro del medicinale
1. L'AIFA vieta la vendita e la utilizzazione del medicinale e dispone il ritiro dal commercio dello stesso, anche limitatamente a singoli lotti, se a giudizio motivato della stessa, ricorre una delle condizioni di cui al comma 2 dell'articolo 141 ovvero risulta che non sono stati effettuati i controlli sul prodotto finito, o sui componenti e sui prodotti intermedi della produzione, o che non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio dell'autorizzazione alla produzione o successivamente o che non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio dell'AIC o all'atto dell'approvazione delle variazioni da parte dell'AIFA, o il medicinale presenta difetti di qualita' potenzialmente pericolosi per la salute pubblica.
2. L'AIFA puo' disporre altresi' il sequestro del medicinale, anche limitatamente a singoli lotti, quando sussistono elementi per ritenere che solo la sottrazione della materiale disponibilita' del medicinale puo' assicurare una efficace tutela della salute pubblica.
3. Le disposizioni di cui ai commi 1 e 2 si estendono, per quanto applicabili, anche alle sostanze attive."
"Art. 157. Sistemi di raccolta di medicinali inutilizzati o scaduti
1. Fatto salvo quanto previsto in materia di gestione dei rifiuti sanitari dal decreto del Presidente della Repubblica 15 luglio 2003, n. 254 , con decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell'ambiente e tutela del territorio e il Ministro delle attivita' produttive, previo parere della Conferenza permanente per i rapporti fra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, sono stabiliti con oneri a carico degli operatori idonei sistemi di raccolta per i medicinali inutilizzati o scaduti. Tali sistemi possono basarsi anche su accordi, a livello nazionale o territoriale, fra le parti interessate alla raccolta.
1-bis. Con decreto del Ministro della salute, da emanare entro novanta giorni dalla data di entrata in vigore della presente disposizione, sono individuate modalita' che rendono possibile la donazione di medicinali non utilizzati a enti del Terzo settore di cui al codice del Terzo settore, di cui al decreto legislativo 3 luglio 2017, n. 117 , e l'utilizzazione dei medesimi medicinali da parte di queste, in confezioni integre, correttamente conservati e ancora nel periodo di validita', in modo tale da garantire la qualita', la sicurezza e l'efficacia originarie, con esclusione dei medicinali da conservare in frigorifero a temperature controllate, dei medicinali contenenti sostanze stupefacenti o psicotrope e dei medicinali dispensabili solo in strutture ospedaliere. Con il medesimo decreto sono definiti i requisiti dei locali e delle attrezzature idonei a garantirne la corretta conservazione e le procedure volte alla tracciabilita' dei lotti dei medicinali ricevuti e distribuiti. Agli enti del Terzo settore di cui al codice del Terzo settore, di cui al decreto legislativo 3 luglio 2017, n. 117 , e' consentita la distribuzione gratuita di medicinali non utilizzati direttamente ai soggetti indigenti o bisognosi, dietro presentazione di prescrizione medica, ove necessaria, a condizione che dispongano di personale sanitario ai sensi di quanto disposto dalla normativa vigente. Gli enti che svolgono attivita' assistenziale sono equiparati, nei limiti del servizio prestato, al consumatore finale rispetto alla detenzione e alla conservazione dei medicinali. E' vietata qualsiasi cessione a titolo oneroso dei medicinali oggetto di donazione.
1-ter. I farmaci ritirati sono stoccati dalla ditta titolare di AIC presso appositi magazzini individuati dalla stessa. Dopo la verifica del numero di confezioni rientrate, effettuata dal Comando dei Carabinieri per la tutela della salute, e a seguito dell'autorizzazione da parte dell'AIFA, il titolare AIC procede alla distruzione dei medicinali rientrati, con oneri a suo carico, sotto la vigilanza del Comando dei Carabinieri per la tutela della salute competente per territorio. Per la distruzione dei farmaci posti sotto sequestro vale quanto disposto per i farmaci ritirati, salvo diversa disposizione da parte dell'autorita' giudiziaria.".
Attuazione della direttiva (UE) 2017/1572 che integra la direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio per quanto concerne i principi e le linee guida relativi alle buone prassi di fabbricazione dei medicinali per uso umano
1. Al decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 , sono apportate le seguenti modificazioni:
a) nel titolo, le parole: «, nonche' della direttiva 2003/94/CE » sono soppresse;
b) all'articolo 52-bis, comma 1, alinea, le parole: «e di origine biologiche» sono sostituite dalle seguenti: «, di quelle biologiche e di quelle derivanti da tessuti, organi, liquidi umani e animali,»;
c) all'articolo 53:
1) dopo il comma 10 e' inserito il seguente:
«10-bis. L'AIFA tiene altresi' conto della raccolta delle procedure dell'Unione sulle ispezioni e sullo scambio di informazioni - Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information, regolarmente aggiornata dall'EMA, pubblicata dalla Commissione»;
2) dopo il comma 14 e' inserito il seguente:
«14-bis. L'AIFA e' dotata, nell'ambito del proprio servizio ispettivo, di un sistema di qualita' adeguatamente concepito periodicamente aggiornabile, cui si attengono il personale e la dirigenza di tale servizio»;
3) al comma 15, le parole: «e la Commissione consultiva tecnico-scientifica» sono soppresse;
d) all'articolo 58, il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relativi alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui produzione o importazione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 50. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 aprile 2014, sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, i principi e le linee guida di cui al presente capo si applicano anche ai medicinali sperimentali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 »;
e) all'articolo 59, il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni e, per quanto non previsto, le definizioni contenute nel regolamento delegato (UE) 2017/1569 della Commissione, del 23 maggio 2017:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i medicinali che hanno gia' ottenuto un'AIC ma che sono utilizzati o preparati, secondo formula magistrale, o confezionati, in forme diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata;
b) produttore: qualunque persona impegnata in attivita' per le quali e' necessaria l'autorizzazione di cui all'articolo 50 del presente decreto, ovvero l'autorizzazione di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali;
c) sistema di qualita' farmaceutica: la somma di tutte le procedure messe in atto per garantire che i medicinali abbiano la qualita' richiesta per l'uso cui sono destinati;
d) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative al sistema di qualita' che garantiscono che i medicinali sono costantemente prodotti, importati e controllati secondo norme di qualita' adeguate all'uso cui sono destinati;
e) mascheramento: oscuramento intenzionale dell'identita' di un medicinale sperimentale secondo le istruzioni del promotore della sperimentazione, cosi' come definito all' articolo 2, comma 1, lettera e), del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 ;
f) smascheramento: rivelazione dell'identita' di un medicinale mascherato»;
f) all'articolo 60, dopo il comma 1 e' inserito il seguente:
«1-bis. Per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate sono prese in considerazione le linee guida relative alle buone prassi di fabbricazione specifiche per tali medicinali, di cui all'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 13 novembre 2007, sui medicinali per terapie avanzate»;
g) l'articolo 61 e' sostituito dal seguente:
«Art. 61 (Conformita' alle norme di buona fabbricazione). - 1. Il produttore e' tenuto a eseguire le operazioni di produzione conformemente alle norme di buona fabbricazione e all'autorizzazione alla produzione. Questa disposizione si applica anche ai medicinali destinati esclusivamente all'esportazione.
2. I medicinali importati da Paesi terzi rispondono a norme di produzione almeno equivalenti a quelle in vigore nell'Unione europea e sono prodotti da fabbricanti debitamente autorizzati a tal fine.
Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali, l'importatore di medicinali sperimentali garantisce la rispondenza a norme di produzione almeno equivalenti a quelle in vigore nell'Unione europea e che tali medicinali sono prodotti da fabbricanti notificati alle autorita' competenti e da queste abilitati allo scopo»;
h) l'articolo 62 e' sostituito dal seguente:
«Art. 62 (Conformita' all'autorizzazione all'immissione in commercio). - 1. Il produttore e' tenuto ad eseguire tutte le operazioni di produzione o di importazione dei medicinali soggetti a un'AIC in conformita' alle informazioni fornite nella relativa domanda di autorizzazione approvata dall'AIFA. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali, il produttore di medicinali sperimentali e' tenuto a eseguire tutte le operazioni di produzione in conformita' alle informazioni fornite dal promotore della sperimentazione ai sensi dell' articolo 9, comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , e accettate dalle competenti autorita'.
2. Il produttore riesamina a intervalli regolari, adeguati rispetto alle esigenze tecniche, i propri metodi di produzione alla luce del progresso tecnico e scientifico e dello sviluppo dei medicinali sperimentali. Quando e' necessaria una variazione di AIC, la richiesta di variazione e' presentata all'AIFA.
3. Per i medicinali sperimentali, nelle more dell'applicazione dell'articolo 16 del citato regolamento (UE) n. 536/2014, quando e' necessaria una modifica alla domanda di cui all' articolo 9, comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , la relativa richiesta e' presentata all'AIFA»;
i) l'articolo 63 e' sostituito dal seguente:
«Art. 63 (Sistema di garanzia della qualita'). - 1. Il produttore istituisce, attua e mantiene un efficace sistema di qualita' farmaceutica, sulla base delle linee guida adottate dall'EMA, che implica l'attiva partecipazione della dirigenza e del personale a tutte le diverse attivita' di produzione, documentazione e controllo»;
l) all'articolo 64, comma 1, dopo la parola: «produttivo» sono inserite le seguenti: «o di importazione»;
m) all'articolo 65:
1) al comma 1, dopo la parola: «sanitaria,» sono inserite le seguenti: «il produttore garantisce che»;
2) al comma 2, le parole: «Gli stabilimenti e gli impianti» sono sostituite dalle seguenti: «I locali e le attrezzature»;
3) al comma 3, le parole: «Gli stabilimenti e gli impianti» sono sostituite dalle seguenti: «I locali e le attrezzature» e dopo la parola: «produttivo» sono inserite le seguenti: «o di importazione»;
4) la rubrica e' sostituita dalla seguente: «Locali e attrezzature»;
n) l'articolo 66 e' sostituito dal seguente:
«Art. 66 (Documentazione). - 1. Il produttore istituisce e aggiorna un sistema di documentazione basato su specifiche, formule di produzione, istruzioni di lavorazione e di imballaggio, procedure e registrazioni per ogni operazione produttiva eseguita. Il sistema di documentazione garantisce la qualita' e l'integrita' dei dati. La documentazione e' chiara, veritiera, aggiornata. Il produttore tiene a disposizione procedure prestabilite e condizioni della produzione generale e i documenti specifici alla produzione di ciascun lotto.
Tale insieme di documenti permette di ricostruire l'iter di produzione di ogni lotto. La documentazione sui lotti di un medicinale e' conservata per almeno un anno dalla data di scadenza dei lotti cui si riferisce o per almeno cinque anni dal rilascio degli attestati di cui all'articolo 52, comma 8, lettera c), se questo termine e' piu' lungo.
2. Se in luogo di documenti scritti si utilizzano sistemi di documentazione fotografica, di elaborazione elettronica o di altro tipo, il produttore convalida preventivamente i sistemi, provando che i dati verranno adeguatamente memorizzati durante il periodo di conservazione previsto. I dati memorizzati da tali sistemi sono resi disponibili in forma semplice e leggibile e forniti alle autorita' competenti su loro richiesta. I dati memorizzati in forma elettronica sono protetti contro l'accesso illecito, perdite o danneggiamenti, per esempio mediante metodi quali la duplicazione o la produzione di copie di riserva trasferite su altri sistemi di stoccaggio; e' inoltre conservata traccia delle modifiche apportate ai dati»;
o) all'articolo 67:
1) i commi 1, 2 e 3 sono sostituiti dai seguenti:
«1. I produttori garantiscono che le varie operazioni di produzione siano effettuate secondo istruzioni e procedure prestabilite e in base alle norme di buona fabbricazione. I produttori mettono a disposizione altresi' risorse adeguate e sufficienti per l'esecuzione dei controlli durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e difetti di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
2. Adeguati provvedimenti tecnico-organizzativi sono presi per evitare contaminazioni crociate e frammischiamenti.
3. Ogni nuova produzione o modifica importante alla produzione di un medicinale e' convalidata. Fasi critiche dei processi produttivi sono regolarmente oggetto di nuova convalida»;
2) il comma 4 e' abrogato;
p) l'articolo 68 e' sostituito dal seguente:
«Art. 68 (Controllo di qualita'). - 1. Il produttore istituisce e mantiene un sistema di controllo della qualita' posto sotto la responsabilita' di una persona adeguatamente qualificata e indipendente dalla produzione. Tale persona dispone o ha accesso a uno o piu' laboratori di controllo della qualita' dotati di personale e di strumenti adeguati per analizzare e testare le materie prime, i materiali da imballaggio e i prodotti intermedi e finiti.
2. Per i medicinali, compresi quelli importati da Paesi terzi, puo' essere fatto ricorso a laboratori esterni, autorizzati conformemente agli articoli 69 e 30, comma 2, secondo periodo.
3. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, per i medicinali sperimentali, il promotore della sperimentazione fa si' che il laboratorio esterno sia conforme ai requisiti descritti nella domanda di autorizzazione della sperimentazione, di cui all' articolo 9, comma 2, del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 . Quando i prodotti sono importati da Paesi terzi, le analisi non sono obbligatorie, ferma restando la responsabilita' dell'importatore di verificare che essi siano prodotti e controllati secondo standard almeno equivalenti a quelli previsti dalle normative europee.
4. Durante il controllo finale del prodotto finito, prima della distribuzione o dell'immissione in commercio, il sistema di controllo della qualita' tiene conto, oltre che dei risultati delle analisi, anche di informazioni essenziali come le condizioni di produzione, i risultati dei controlli nel corso del processo, l'esame dei documenti di produzione, la conformita' del prodotto alle specifiche e dell'imballaggio definitivo.
5. I campioni di ogni lotto di medicinale finito sono conservati per almeno un anno dalla data di scadenza. I campioni delle materie prime usate nel processo di produzione, esclusi solventi, gas o acqua, sono conservati per almeno due anni dal rilascio del lotto del medicinale. Tale periodo puo' essere abbreviato se il periodo di stabilita' della materia prima, indicato nella specifica che la riguarda, e' piu' breve. Tutti i campioni sono tenuti a disposizione delle autorita' competenti. Con l'approvazione dell'AIFA possono essere definite altre condizioni di campionamento e di conservazione delle materie prime e di taluni medicinali quando sono prodotti singolarmente o in piccola quantita', o il loro immagazzinamento solleva particolari problemi»;
q) l'articolo 69 e' sostituito dal seguente:
«Art. 69 (Appalto di operazioni). - 1. Ogni operazione di importazione, di produzione o operazione collegata, affidata contrattualmente a terzi, forma oggetto di un contratto scritto.
2. Il contratto definisce chiaramente le responsabilita' delle parti e in particolare l'obbligo dell'appaltatore di rispettare le norme di buona fabbricazione e il modo in cui la persona qualificata, di cui all'articolo 50, comma 2, lettera c), responsabile della certificazione di ciascun lotto, deve esercitare le proprie funzioni.
3. L'appaltatore non puo' subappaltare alcun lavoro affidatogli senza un'autorizzazione scritta del committente.
4. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 63, paragrafo 4, del citato regolamento (UE) n. 536/2014, l'appaltatore rispetta i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione applicabili alle operazioni interessate e stabiliti nel territorio dell'Unione europea e si sottopone alle ispezioni effettuate dalle autorita' competenti di cui all'articolo 53, comma 1, lettera a), del presente decreto e all' articolo 15 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 »;
r) all'articolo 70:
1) il comma 1 e' sostituito dal seguente:
«1. Per i medicinali, il produttore mette in opera un sistema che registra ed esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido, in qualunque momento, dei medicinali gia' nella rete di distribuzione. Egli registra ed esamina ogni reclamo relativo a difetti e informa l'AIFA e, se del caso, il titolare dell'AIC di tutti i difetti che possono dar luogo a ritiri dal mercato o ad anormali limitazioni delle forniture e, nei limiti del possibile, indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal mercato sono effettuati in conformita' alle disposizioni di cui all'articolo 34, comma 7»;
2) i commi 2 e 3 sono abrogati;
3) la rubrica e' sostituita dalla seguente: «Reclami e ritiri del medicinale»;
s) l'articolo 71 e' sostituito dal seguente:
«Art. 71 (Autoispezione). - 1. In seno al sistema qualita' farmaceutica, il produttore effettua ripetute autoispezioni per controllare l'applicazione e il rispetto delle norme di buona fabbricazione e proporre le necessarie azioni correttive o le misure preventive. Le autoispezioni sono registrate come pure tutti i successivi correttivi e tali registrazioni sono conservate per almeno dieci anni»;
t) all'articolo 142, comma 1, dopo la parola: «successivamente» sono inserite le seguenti: «o che non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio dell'AIC o all'atto dell'approvazione delle variazioni da parte dell'AIFA»;
u) all'articolo 157, dopo il comma 1-bis e' aggiunto, in fine, il seguente:
«1-ter. I farmaci ritirati sono stoccati dalla ditta titolare di AIC presso appositi magazzini individuati dalla stessa. Dopo la verifica del numero di confezioni rientrate, effettuata dal Comando dei Carabinieri per la tutela della salute, e a seguito dell'autorizzazione da parte dell'AIFA, il titolare dell'AIC procede alla distruzione dei medicinali rientrati, con oneri a suo carico, sotto la vigilanza del Comando dei Carabinieri per la tutela della salute competente per territorio. Per la distruzione dei farmaci posti sotto sequestro vale quanto disposto per i farmaci ritirati, salvo diversa disposizione da parte dell'autorita' giudiziaria».
Note all'art. 16:
Il titolo del decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 , recante "Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano, nonche' della direttiva 2003/94/CE ", pubblicato nella Gazzetta Ufficiale 21 giugno 2006, n. 142, S.O., come modificato dalla presente legge, e' cosi' rubricato:
"Attuazione della direttiva 2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relativa ad un codice comunitario concernente i medicinali per uso umano.".
I testi degli articoli 52-bis, comma 1, 53, 58, 59, 60, 64, 65, 67, 70, comma 1, 142 e 157, del sopra citato decreto legislativo 24 aprile 2006, n. 219 , come modificati dalla presente legge, cosi' recitano:
"Art. 52-bis.
1. La produzione di sostanze attive utilizzate come materie prime farmacologicamente attive, ad eccezione di quelle sterili, di quelle biologiche e di quelle derivanti da tessuti, organi, liquidi umani e animali, che sono autorizzate con la stessa modalita' di autorizzazione previste per la produzione di medicinali, comprende:
a) le fasi di produzione totale e parziale;
b) l'importazione di una sostanza attiva, anche utilizzata essa stessa come materia prima per la produzione o estrazione di altre sostanze attive, come definito nell'allegato I, parte I, punto 3.2.1.1.b);
c) le varie operazioni di divisione, confezionamento o presentazione che precedono l'incorporazione della materia prima nel medicinale, compresi il riconfezionamento e la rietichettatura effettuati da un distributore all'ingrosso di materie prime."
"Art. 53.
1. L'AIFA, in cooperazione con l'EMA, assicura, mediante ispezioni, anche senza preavviso, che tutte le disposizioni normative sui medicinali siano rispettate. A tale scopo, ove opportuno, l'AIFA puo' chiedere ad un laboratorio ufficiale di controllo dei medicinali o a un laboratorio designato a tal fine, di effettuare controlli su campioni. Tale cooperazione consiste in scambi di informazioni con l'EMA sia sulle ispezioni programmate sia sulle ispezioni che sono gia' state condotte. L'AIFA coopera con gli Stati membri e l'EMA nel coordinamento delle ispezioni nei paesi terzi. Le ispezioni includono quelle di cui ai commi da 1-bis a 1-sexies, senza tuttavia essere limitate a esse. L'AIFA puo':
a) procedere ad ispezioni negli stabilimenti e nei locali dove si effettuano la produzione, l'importazione, il controllo e l'immagazzinamento dei medicinali, delle sostanze attive e, ove necessario, degli eccipienti, nonche' dei laboratori incaricati dal titolare dell'autorizzazione alla produzione dell'esecuzione dei controlli a norma dell'articolo 30, comma 2;
b) prelevare campioni di medicinali e, se del caso, di altre sostanze necessarie alle analisi anche ai fini di un'analisi indipendente da parte dell'Istituto superiore di sanita' o da parte di un laboratorio designato a tal fine da uno Stato membro;
c) esaminare e, se necessario, acquisire copia di tutti i documenti relativi all'oggetto delle ispezioni.
1-bis. L'AIFA effettua ispezioni ripetute periodicamente presso i produttori di medicinali stabiliti in Italia o in paesi terzi anche senza preavviso.
1-ter. L'AIFA dispone di un sistema di supervisione che include le ispezioni, effettuate con una frequenza appropriata in funzione dei rischi, anche senza preavviso, presso i locali dei produttori, degli importatori o, se del caso, dei distributori di sostanze attive, stabiliti sul territorio nazionale e un follow-up efficace di tali ispezioni. L'AIFA, se ritiene che sussistono motivi per sospettare che non sono rispettate le disposizioni previste dal presente decreto, inclusi i principi e gli orientamenti sulle norme di buona fabbricazione, di cui agli articoli 51, comma 1, lettera e), e 60, nonche' le linee guida in materia di buona pratica di distribuzione delle sostanze attive di cui all'articolo 51, comma 1, e all'articolo 110, comma 1, puo' procedere a ispezioni presso i locali di:
a) produttori e, se del caso, di distributori di sostanze attive stabiliti in paesi terzi;
b) produttori o importatori di eccipienti.
1-quater. Le ispezioni di cui ai commi 1-bis e 1-ter possono anche essere effettuate nell'Unione europea e nei paesi terzi su richiesta di uno Stato membro, della Commissione europea o dell'EMA.
1-quinquies. Le ispezioni possono essere effettuate anche presso i locali dei titolari dell'AIC e dei broker di medicinali.
1-sexies. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un produttore di materie prime anche su specifica richiesta del medesimo.
1-septies. Le ispezioni sono effettuate secondo le linee direttrici di cui all'articolo 53-bis.
2. Nel corso di ispezioni ad officine di produzione di medicinali immunologici, l'AIFA verifica che i processi di produzione utilizzati, sono debitamente convalidati e consentono di assicurare in modo continuativo la conformita' dei lotti.
3. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione e ai laboratori di controllo di cui al comma 1 sono rinnovate periodicamente.
4. Tali ispezioni possono svolgersi anche a richiesta della Commissione europea, dell'EMEA o di altro Stato membro.
5. L'AIFA puo' procedere all'ispezione di un produttore di materie prime anche su richiesta specifica del medesimo.
6. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra la Comunita' europea e Paesi terzi, l'AIFA puo' chiedere al produttore stabilito in un Paese terzo di sottoporsi all'ispezione di cui al comma 1.
7. Dopo ogni ispezione, l'AIFA redige un verbale contenente l'esito dell'ispezione, in cui si riporta se il soggetto ispezionato rispetta i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione, di cui al capo II del presente titolo, e successivi aggiornamenti comunitari. Il contenuto del verbale e' comunicato al soggetto ispezionato. Prima di adottare i provvedimenti successivi a tale verbale e' data al soggetto ispezionato interessato la possibilita' di presentare osservazioni.
7-bis. Fatti salvi gli accordi eventualmente conclusi tra l'Unione europea e i paesi terzi, l'AIFA o un altro Stato membro, la Commissione o l'EMA possono chiedere a un produttore stabilito in un paese terzo di sottoporsi all'ispezione di cui al presente articolo.
8. Nei novanta giorni successivi all'ispezione di cui al comma 1, se l'ispezione accerta l'osservanza da parte del produttore dei principi e delle linee guida delle norme di buona fabbricazione previsti dalla normativa comunitaria, al produttore e' rilasciato un certificato di conformita' alle norme di buona fabbricazione.
8-bis. Se le ispezioni sono effettuate nell'ambito della procedura di certificazione di conformita' con le monografie della Farmacopea europea, e' redatto un certificato.
9. L'AIFA inserisce i certificati di conformita' alle norme di buona fabbricazione, rilasciati in una banca dati dell'Unione europea gestita dall'EMA, per conto dell'Unione europea. A norma dell'articolo 52-bis, comma 7, l'AIFA inserisce nella banca dati dell'Unione europea le informazioni relative ai produttori e agli importatori di sostanze attive. La banca dati e' accessibile al pubblico.
10. Se l'ispezione di cui al comma 1 accerta l'inosservanza da parte del produttore dei principi e delle linee guida delle norme di buona fabbricazione previsti dalla normativa comunitaria, tale informazione e' iscritta nella banca dati comunitaria di cui al comma 9.
10-bis. L'AIFA tiene altresi' conto della raccolta delle procedure dell'Unione sulle ispezioni e sullo scambio di informazioni (Compilation of Community Procedures on Inspections and Echange of Information, regolarmente aggiornata dall'EMA), pubblicata dalla Commissione.
11. Ai fini degli accertamenti di cui al presente articolo, l'AIFA puo' avvalersi di proprio personale, dell'Istituto superiore di sanita', dell'Istituto superiore per la prevenzione e la sicurezza sul lavoro, delle unita' sanitarie locali, e di altre strutture pubbliche riconosciute idonee dall'AIFA, purche' in possesso dei requisiti professionali stabiliti dall'AIFA stessa, attraverso convenzioni con altri istituti.
12. Alle ispezioni delle aziende o laboratori di produzione o preparazione di medicinali per terapia genica, terapia cellulare, di medicinali contenenti organismi geneticamente modificati, di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, di medicinali immunologici, nonche' di radiofarmaci, partecipano tecnici dell'Istituto superiore di sanita' in possesso di specifica esperienza nel settore.
13. Le spese occorrenti per le attivita' ispettive alle aziende farmaceutiche, sia antecedenti che successive al rilascio delle autorizzazioni alla produzione, dirette a verificare il rispetto delle disposizioni del presente decreto, sono a carico delle aziende ispezionate.
14. Al personale che svolge gli accertamenti di cui al presente articolo e' dovuto un compenso comprensivo dell'indennita' di missione, da stabilirsi con decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell'economia e delle finanze, da adottarsi entro e non oltre sessanta giorni dalla data di entrata in vigore del presente decreto.
14-bis. L'AIFA e' dotata, nell'ambito del proprio servizio ispettivo, di un sistema di qualita' adeguatamente concepito periodicamente aggiornabile, cui si attiene il personale e la dirigenza di tale servizio.
15. L'AIFA, sentito l'Istituto superiore di sanita', stabilisce il programma annuale di controllo delle composizioni dei medicinali le cui analisi sono effettuate dall'Istituto superiore di sanita'."
"Art. 58. Campo d'applicazione
1. Il presente capo fissa i principi e le linee guida relativi alle norme di buona fabbricazione dei medicinali per uso umano la cui produzione o importazione e' soggetta all'autorizzazione di cui all'articolo 50. Nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano, i principi e le linee guida di cui al presente capo si applicano anche ai medicinali sperimentali per uso umano la cui produzione e' soggetta all'autorizzazione di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 ."
"Art. 59. Definizioni
1. Ai fini del presente capo valgono le seguenti definizioni e, per quanto non previsto, le definizioni contenute nel regolamento delegato (UE) 2017/1569 della Commissione, del 23 maggio 2017:
a) medicinale sperimentale: una forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica, compresi i medicinali che hanno gia' ottenuto un'AIC ma che sono utilizzati o preparati, secondo formula magistrale, o confezionati, in forme diverse da quella autorizzata, o sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma autorizzata;
b) produttore: qualunque persona impegnata in attivita' per le quali e' necessaria l'autorizzazione di cui all'articolo 50 del presente decreto, ovvero l'autorizzazione, di cui all' articolo 13 del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 , nelle more dell'applicazione dell'articolo 61, paragrafo 1, del regolamento (UE) n. 536/2014, concernente l'autorizzazione alla fabbricazione e all'importazione di medicinali sperimentali;
c) sistema di qualita' farmaceutica: la somma di tutte le procedure messe in atto per garantire che i medicinali abbiano la qualita' richiesta per l'uso cui sono destinati;
d) norme di buona fabbricazione: le regole tecniche relative al sistema di qualita' che garantiscono che i medicinali sono costantemente prodotti, importati e controllati secondo norme di qualita' adeguate all'uso cui sono destinati;
e) mascheramento: oscuramento intenzionale dell'identita' di un medicinale sperimentale secondo le istruzioni del promotore della sperimentazione, cosi' come definito all' articolo 2, comma 1, lettera e), del decreto legislativo 24 giugno 2003, n. 211 ;
f) smascheramento: rivelazione dell'identita' di un medicinale mascherato.
2. Nel presente capo con il termine medicinale senza ulteriori specificazioni si intende il medicinale diverso dal medicinale sperimentale, come definito al comma 1, lettera a)."
"Art. 60. Linee guida europee
1. Per interpretare i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione, i produttori e gli importatori di medicinali e sostanze attive e le autorita' competenti tengono conto delle linee guida dettagliate di cui all' articolo 47 della direttiva 2001/83/CE .
1-bis. Per quanto riguarda i medicinali per terapie avanzate sono prese in considerazione le linee guida relative alle buone prassi di fabbricazione specifiche per tali medicinali, di cui all'articolo 5 del regolamento (CE) n. 1394/2007 sui medicinali per terapie avanzate.
2. I produttori e le autorita' competenti per effettuare la valutazione formale del rischio, in base alla quale accertare quali siano le norme di buona fabbricazione appropriate per gli eccipienti di cui all'articolo 51, comma 1, lettera e), tengono conto delle linee guida dettagliate di cui all' articolo 47 della direttiva 2001/83/CE ."
"Art. 64. Personale
1. In ogni sito produttivo o di importazione il produttore dispone di sufficiente personale dotato di competenza e qualifiche idonee per realizzare l'obiettivo di garantire la qualita' farmaceutica.
2. I compiti del personale direttivo e di controllo, compresa la persona qualificata responsabile dell'applicazione e della messa in opera delle norme di buona fabbricazione, sono specificati in appositi mansionari. I livelli di responsabilita' sono definiti in un organigramma. Organigrammi e mansionari sono approvati ai sensi delle procedure interne del produttore.
3. Al personale di cui al comma 2 sono conferiti i poteri necessari per il corretto esercizio delle sue funzioni.
4. Il personale riceve una formazione iniziale e permanente, di cui e' verificata l'efficacia, vertente in particolare sulla teoria e la pratica dell'assicurazione della qualita' e delle norme di buona fabbricazione ed eventualmente su specifici requisiti della produzione dei medicinali sperimentali.
5. Sono organizzati e seguiti corsi di igiene adeguati alle attivita' da svolgere. Essi riguardano soprattutto la salute, l'igiene e l'abbigliamento del personale."
"Art. 65. Locali e attrezzature
1. Nel rispetto, comunque, delle norme vigenti in materia urbanistica, ambientale, di sicurezza e sanitaria, il produttore garantisce che l'ubicazione, la progettazione, la costruzione, l'ampliamento, la ristrutturazione e la manutenzione degli stabilimenti e degli impianti di produzione sono adeguati alle attivita' che vi dovranno essere svolte.
2. I locali e le attrezzature di produzione sono organizzati, progettati e fatti funzionare in modo da minimizzare i rischi di errore e da permettere pulizia e manutenzione efficaci onde evitare contaminazioni, contaminazioni crociate e, in genere, effetti deleteri sulla qualita' del prodotto.
3. I locali e le attrezzature da usare in fasi del processo produttivo o di importazione decisive per la qualita' dei prodotti sono sottoposti a qualifica e convalida, cosi' come disciplinate nella pubblicazione richiamata nell'articolo 60."
"Art. 67. Produzione
1. I produttori garantiscono che le varie operazioni di produzione siano effettuate secondo istruzioni e procedure prestabilite e in base alle norme di buona fabbricazione. I produttori mettono a disposizione, altresi', risorse adeguate e sufficienti per l'esecuzione dei controlli durante la produzione. Deviazioni dalle procedure e difetti di produzione sono documentati e accuratamente investigati.
2. Adeguati provvedimenti tecnico-organizzativi sono presi per evitare contaminazioni crociate e frammischiamenti.
3. Ogni nuova produzione o modifica importante alla produzione di un medicinale e' convalidata. Fasi critiche dei processi produttivi sono regolarmente oggetto di nuova convalida.
4. (Abrogato)."
"Art. 70. Reclami e ritiri del medicinale
1. Per i medicinali, il produttore mette in opera un sistema che registra ed esamina i reclami e un sistema efficace di ritiro rapido, in qualunque momento, dei medicinali gia' nella rete di distribuzione. Egli registra ed esamina ogni reclamo relativo a difetti e informa l'AIFA e, se del caso, il titolare dell'autorizzazione all'AIC di tutti i difetti che possono dar luogo a ritiri dal mercato o ad anormali limitazioni delle forniture e, nei limiti del possibile, indica i Paesi di destinazione. I ritiri dal mercato sono effettuati in conformita' alle disposizioni di cui all'articolo 34, comma 7.
(Omissis)."
"Art. 142. Divieto di vendita e di utilizzazione ritiro dal commercio e sequestro del medicinale
1. L'AIFA vieta la vendita e la utilizzazione del medicinale e dispone il ritiro dal commercio dello stesso, anche limitatamente a singoli lotti, se a giudizio motivato della stessa, ricorre una delle condizioni di cui al comma 2 dell'articolo 141 ovvero risulta che non sono stati effettuati i controlli sul prodotto finito, o sui componenti e sui prodotti intermedi della produzione, o che non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio dell'autorizzazione alla produzione o successivamente o che non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti all'atto del rilascio dell'AIC o all'atto dell'approvazione delle variazioni da parte dell'AIFA, o il medicinale presenta difetti di qualita' potenzialmente pericolosi per la salute pubblica.
2. L'AIFA puo' disporre altresi' il sequestro del medicinale, anche limitatamente a singoli lotti, quando sussistono elementi per ritenere che solo la sottrazione della materiale disponibilita' del medicinale puo' assicurare una efficace tutela della salute pubblica.
3. Le disposizioni di cui ai commi 1 e 2 si estendono, per quanto applicabili, anche alle sostanze attive."
"Art. 157. Sistemi di raccolta di medicinali inutilizzati o scaduti
1. Fatto salvo quanto previsto in materia di gestione dei rifiuti sanitari dal decreto del Presidente della Repubblica 15 luglio 2003, n. 254 , con decreto del Ministro della salute, di concerto con il Ministro dell'ambiente e tutela del territorio e il Ministro delle attivita' produttive, previo parere della Conferenza permanente per i rapporti fra lo Stato, le regioni e le province autonome di Trento e di Bolzano, sono stabiliti con oneri a carico degli operatori idonei sistemi di raccolta per i medicinali inutilizzati o scaduti. Tali sistemi possono basarsi anche su accordi, a livello nazionale o territoriale, fra le parti interessate alla raccolta.
1-bis. Con decreto del Ministro della salute, da emanare entro novanta giorni dalla data di entrata in vigore della presente disposizione, sono individuate modalita' che rendono possibile la donazione di medicinali non utilizzati a enti del Terzo settore di cui al codice del Terzo settore, di cui al decreto legislativo 3 luglio 2017, n. 117 , e l'utilizzazione dei medesimi medicinali da parte di queste, in confezioni integre, correttamente conservati e ancora nel periodo di validita', in modo tale da garantire la qualita', la sicurezza e l'efficacia originarie, con esclusione dei medicinali da conservare in frigorifero a temperature controllate, dei medicinali contenenti sostanze stupefacenti o psicotrope e dei medicinali dispensabili solo in strutture ospedaliere. Con il medesimo decreto sono definiti i requisiti dei locali e delle attrezzature idonei a garantirne la corretta conservazione e le procedure volte alla tracciabilita' dei lotti dei medicinali ricevuti e distribuiti. Agli enti del Terzo settore di cui al codice del Terzo settore, di cui al decreto legislativo 3 luglio 2017, n. 117 , e' consentita la distribuzione gratuita di medicinali non utilizzati direttamente ai soggetti indigenti o bisognosi, dietro presentazione di prescrizione medica, ove necessaria, a condizione che dispongano di personale sanitario ai sensi di quanto disposto dalla normativa vigente. Gli enti che svolgono attivita' assistenziale sono equiparati, nei limiti del servizio prestato, al consumatore finale rispetto alla detenzione e alla conservazione dei medicinali. E' vietata qualsiasi cessione a titolo oneroso dei medicinali oggetto di donazione.
1-ter. I farmaci ritirati sono stoccati dalla ditta titolare di AIC presso appositi magazzini individuati dalla stessa. Dopo la verifica del numero di confezioni rientrate, effettuata dal Comando dei Carabinieri per la tutela della salute, e a seguito dell'autorizzazione da parte dell'AIFA, il titolare AIC procede alla distruzione dei medicinali rientrati, con oneri a suo carico, sotto la vigilanza del Comando dei Carabinieri per la tutela della salute competente per territorio. Per la distruzione dei farmaci posti sotto sequestro vale quanto disposto per i farmaci ritirati, salvo diversa disposizione da parte dell'autorita' giudiziaria.".