Pubblicato il 03/02/2026

N. 02082/2026 REG.PROV.COLL.

N. 07655/2023 REG.RIC.

REPUBBLICA ITALIANA

IN NOME DEL POPOLO ITALIANO

Il Tribunale Amministrativo Regionale per il Lazio

(Sezione Terza Quater)

ha pronunciato la presente

SENTENZA

sul ricorso numero di registro generale 7655 del 2023, proposto da
MO RA, rappresentato e difeso dall'avvocato Pierluigi Balducci, con domicilio digitale come da PEC da Registri di Giustizia;

contro

Aifa Agenzia Italiana del Farmaco, Carabinieri Nucleo Anti Sofisticazioni e Sanità, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentati e difesi dall'Avvocatura Generale dello Stato, domiciliataria ex lege in Roma, via dei Portoghesi, 12;
Nas di Bari – Comando Carabinieri Bari, Ircss IO LO II Bari – Comitato Etico, non costituiti in giudizio;

nei confronti

Ministero della Salute, in persona del legale rappresentante pro tempore, rappresentato e difeso dall'Avvocatura Generale dello Stato, domiciliataria ex lege in Roma, via dei Portoghesi, 12;

per l'annullamento

del provvedimento AIFA 7 marzo 2023 (GCP/P/29976/13.6.3.1/532) avente ad oggetto “Contestazione e notifica di illecito amministrativo per violazione dell'art.22 c.5 del D.Lgs 211/2003 sullo studio "ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea nel carcinoma del colon metastatico" condotto presso l'IRCCS Istituto Tumori Bari "IO LO II";

- del parere AIFA 1° marzo 2023 (Prot. 0027214) espresso dall'Ufficio Sperimentazione Clinica dell'AIFA, inviato all'Ufficio Ispezioni GCP;

- del presupposto parere del Segretariato dell'Area Pre-Autorizzazione di AIFA espresso al termine della seduta collegiale in data 27 febbraio 2023, e dei pareri degli esperti n.1, n. 2 e n. 3 ivi contenuti.

- ove occorra del verbale NAS Bari 7/10/2022 nr. 4/350(660);

- ove occorra, del parere del Comitato etico dell'istituto Tumori Bari n. 917/CE del 2020.

Visti il ricorso e i relativi allegati;

Visti gli atti di costituzione in giudizio di Aifa Agenzia Italiana del Farmaco e di Ministero della Salute e di Carabinieri Nucleo Anti Sofisticazioni e Sanità;

Visti tutti gli atti della causa;

Relatore nell'udienza pubblica del giorno 2 dicembre 2025 la dott.ssa IA ZI e uditi per le parti i difensori come specificato nel verbale;

Ritenuto e considerato in fatto e diritto quanto segue.

FATTO e DIRITTO

Il ricorrente – medico con specializzazione in oncologia, incardinato con contratto a tempo indeterminato presso la S.C. Oncologia Interventistica nella S.S. Medica Integrata dell’Istituto Tumori IO LO II di Bari (Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico -I.R.C.C.S9 – ha impugnato il provvedimento AIFA del 7 marzo 2023 avente ad oggetto “ Contestazione e notifica di illecito amministrativo per violazione dell'art.22 c.5 del D.Lgs 211/2003 sullo studio "ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea nel carcinoma del colon metastatico" condotto presso l'IRCCS Istituto Tumori Bari "IO LO II ”.

In particolare, l’AIFA ha incaricato i Carabinieri del N.A.S. di Bari presso l’Istituto oncologico di svolgere accertamenti ispettivi presso l’IRCCS – Istituto Tumori IO LO II di Bari, “ in merito alla effettiva conduzione dello studio clinico <<ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea del carcinoma del colon metastatico: studio retrospettivo monocentrico>> (numero di riferimento del registro del Comitato etico: 917/CE) ”.

I Carabinieri hanno rilevato che:

“ con lettera di intenti, datata 17.07.2020, il Dott. MO RA (Responsabile della S.S. Oncologia Medica Integrata dell'IRCCS "IO LO II") ha sottoposto all'attenzione del Comitato Etico del ridetto IRCCS lo studio avente ad oggetto "ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea del carcinoma del colon metastatico: studio retrospettivo monocentrico", con assunto protocollo n.917/CE;

con comunicazione prot.n. 327/C.E. del 30.07.2020, il citato Comitato Etico ha trasmesso al Dott. MO RA il parere NON FAVOREVOLE al protocollon Beva + FOLFOX4 (prot. 917/CE);

in data 3 novembre 2020, presso la rivista scientifica "Frontiers in Oncology" è stato pubblicato un articolo "ZU plus FOLFOX-4 combined with Deep Electro-Hyperthermia as First—line Therapy in Metastatic Colon Cancer: a pilot study" (doi:103389/fonc.2020.590707) contenente i dati dello studio clinico condotto su pazienti da parte di medici e ricercatori dell'IRCCS "IO LO II", tra cui il Dott. MO RA; come da documentazione acquisita in data 14.09.2022, la sperimentazione in oggetto è stata effettivamente avviata, in quanto risultano eseguiti trattamenti secondo il protocollo sperimentale, come di seguito precisato:

richiesta farmaci nr. 201800000011251, del 27.08.2018, contenente schema di terapia sottoscritto dal medico somministratore e dai farmacisti preparatori, unitamente a copia di n.5 tagliandi di somministrazione in favore della paziente C.V.;

richiesta farmaci nr. 201900000006057, del 27.03.2019, contenente schema di terapia sottoscritto dal medico somministratore e dai farmacisti preparatori, unitamente a copia di n.5 tagliandi di somministrazione in favore della paziente G.M.Y.;

richiesta farmaci nr. 201900000005076, del 12.03.2019, contenente schema di terapia sottoscritto dal medico somministratore e dai farmacisti preparatori, unitamente a copia dí n.5 tagliandi di somministrazione in favore della paziente L.F. ”.

A seguito dell’ispezione e del verbale redatto dai Carabinieri, l’AIFA ha contestato al ricorrente “ in qualità di sperimentatore principale ” e all’IRCCS IO LO II “ in qualità di obbligato in solido ”, “la violazione delle disposizioni di cui all’art. 22 comma 5, D.Lgs. 211/2003 e s.m.i., ai sensi degli artt. 14, 16 e 18 l. 689/81, per aver avviato una sperimentazione clinica senza aver ottenuto il parere favorevole del Comitato Etico competente e quindi anche in assenza di provvedimento autorizzativo AIFA in qualità di autorità competente”, comminando loro, in solido, la sanzione in forma ridotta di circa 167.000,00 euro.

Il ricorrente ha dedotto i seguenti motivi: 1) Violazione di legge: art. 1 e ss del D.Lgs. 24/06/2003, n. 211 “Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico e del Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE. 2) Difetto di competenza dell’AIFA. Violazione del D.Lgs. 24/06/2003, n. 211 “Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico e del Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE. Violazione della disciplina sui dispositivi medici di cui al Regolamento UE n. 745/2017. 3) Violazione di legge: art. 1 e ss del D.Lgs. 24/06/2003, n. 211 “Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per uso clinico e del Regolamento (UE) n. 536/2014 del Parlamento Europeo e del Consiglio del 16 aprile 2014 sulla sperimentazione clinica di medicinali per uso umano e che abroga la direttiva 2001/20/CE. Violazione di legge con riferimento all’art. 3 l. n. 241 del 1990 per difetto di motivazione. Eccesso di potere per illogicità, contraddittorietà, difetto di istruttoria, manifesta irragionevolezza e manifesto travisamento dei presupposti di fatto.

Sostiene il ricorrente:

- che nel provvedimento gravato l’AIFA ha qualificato il trattamento consistente nella somministrazione di ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come rientrante nella definizione di “sperimentazione clinica” di cui all’art. 2, comma 1, lett. a), del D. Lgs. n. 211 del 2003, ma tale qualificazione è palesemente errata, in quanto la terapia in questione prevede l’uso dei medicinali: ZU più FOLFOX-4 e che tale trattamento farmacologico non ha di certo natura sperimentale;

- che la stessa AIFA, con documento del 12.11.2013, ha rilevato che per il Carcinoma metastatico del colon o del retto è somministrato ZU in associazione a FOLFOX-4. Inoltre il trattamento in questione è indicato nel nomenclatore nazionale con apposito codice e viene somministrato a migliaia di pazienti all’anno in base alle linee guida;

- che le stesse linee guida AIOM (versione 2021 pubblicata sul Sistema Nazionale Linee Guida (SNLG) dell’Istituto Superiore di Sanità + Addendum del 10-2-2023), paradossalmente richiamate dall’esperto n. 3 che pure conclude per la natura sperimentale del trattamento- nel parere reso al Segretariato dell’Area PreAutorizzazione dell’AIFA, riportano come “L’associazione della tripletta IR con il ZU nei pazienti fit ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della risposta obiettiva e della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale, pertanto deve essere proposta ai pazienti in buoni condizioni generali come "conversion therapy”;

- che lo studio clinico oggetto di pubblicazione da parte del ricorrente e l’attività da lui praticata si riferiscono senza ombra di dubbio alla ipertermia capacitiva regionale profonda esterna, praticata con il dispositivo medico indicato a pag. 3 della pubblicazione, ossia: Deep Electro-Hyperthermia: “DEHY was performed by using the Oncotherm EHY-2000 medical device (Oncotherm GmBH, Traisdorf, Germany). …”. Non si tratta dunque della ipertermia profonda effettuata con aghi, utilizzata dai chirurghi (non certo dagli oncologi quale è il ricorrente), ed effettuata in sala operatoria;

- che per quanto associata alla chemioterapia o alla radioterapia l’ipertermia rientra tra i “dispositivi medici” e viene classificata dal SSN nell’ambito delle procedure terapeutiche;

- che l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e le agenzie nazionali (nel caso dell’Italia, AIFA) sono invece competenti per il rilascio delle autorizzazioni all'immissione in commercio dei medicinali nell'Unione Europea e il concetto di “prodotto medicinale o medicinale” è diverso da quello di “dispositivo medico”, per come difformemente previsti dallo stesso legislatore;

- che, in base all’art. 3 co.1 del D.lgs. 5 agosto 2022 n. 137 difatti la competenza in materia di dispositivi medici spetta al Ministero della salute;

- che il provvedimento impugnato, e tutti i pareri richiamati, non fanno altro che “condividere” asetticamente e apoditticamente il parere del Comitato etico IRCCS Istituto Tumori "IO LO II" di Bari, prot. 917/CE del 28 luglio 2020 che avrebbe qualificato “implicitamente” il trattamento in questione come sperimentale;

- che il parere espresso dal Comitato etico dell’Istituto non può avere tale valore, ma è unicamente riferito alla tipologia di studio da condurre (retrospettivo o prospettico) poiché diversamente sarebbe palesemente illogico e contraddittorio rispetto all’operato di decenni dell’Istituto dove il trattamento dell’ipertermia esterna è erogato in combinazione con la chemioterapia sin dal 2006-2007 e lo è tuttora. L’Istituto difatti, onde assicurare la continuità assistenziale a fronte di un trattamento erogato dal SSN e dal SSR e rientrante nei LEA, ha sostenuto, come già detto, ingenti investimenti in termini di acquisti dei macchinari necessari;

- che il trattamento è inserito tra i Livelli essenziali di assistenza (LEA) (cfr. all. n. 4 al DPCM 12 gennaio 2017 che a pag. 154 riporta “IPERTERMIA PER IL TRATTAMENTO DI TUMORE - Ipertermia [terapia aggiuntiva] indotta da microonde ultrasuoni, - radiofrequenza a bassa energia, sonde intestinali, - o altri mezzi per trattamento di tumore”;

- che l’AIFA ha sovrapposto il concetto di “sperimentazione clinica” con quello differente di “studio clinico” e se è vero che lo studio clinico spesso si accompagna alla sperimentazione, non è tuttavia vero che ad una data tipologia di studio (quello prospettico, suggerito dal comitato etico nel 2020) corrisponda sempre la natura sperimentale di un trattamento.

Si è costituita l’AIFA eccependo l’inammissibilità del ricorso per essere stato impugnato un atto non avente natura provvedimentale e per difetto di giurisdizione del giudice amministrativo, in quanto nel presente giudizio, instaurato prima dell’adozione dell’ordinanza ingiunzione conclusiva, vengono impugnati meri atti endoprocedimentali, relativi a quel procedimento, non aventi alcun contenuto provvedimentale e perché attiene ad una materia (quella del procedimento sanzionatorio disciplinato dalla l. n. 689/1981) in relazione alla quale, venendo in rilievo diritti soggettivi, la giurisdizione appartiene al giudice ordinario.

Nel merito ha rilevato:

- che l’ipertermia regionale profonda non è un’opzione standard in prima linea di trattamento del carcinoma del colon-retto. Secondo quanto riportato da linee guida internazionali, HIPEC (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy) la stessa è tuttora in valutazione, con risultati contrastanti, in pazienti con carcinosi peritoneale trattati con citoriduzione chirurgica;

- che è poco conducente l’affermazione del ricorrente secondo cui nel trattamento “ZU + FOLFOX-4” non sono stati usati medicinali sperimentali, atteso che la violazione normativa e la conseguente contestazione della sanzione amministrativa hanno ad oggetto un diverso ed aggiuntivo elemento, vale a dire l’ipertermia esterna, in quanto è la combinazione del trattamento farmacologico con la pratica dell’ipertermia regionale ad aver comportato la violazione normativa e determinato la contestazione della sanzione;

- che il Parere non favorevole (prot. 917/CE del 28 luglio 2020: doc. 4) afferma che il protocollo presentato in valutazione «non presenta le caratteristiche di uno studio osservazionale retrospettivo, bensì ha obiettivi tipici di uno studio clinico prospettico di fase II», in quanto, tra le diverse motivazioni alla base del parere, dagli studi clinici riportati in bibliografia a supporto dell’istanza di parere, “per nessuna delle indicazioni neoplastiche riportate, e men che meno per i carcinomi colonrettali in fase metastatica, si può affermare che l’aggiunta dell’ipertermia al trattamento tradizionale (chemio + farmaco biologico) sia «indicata»”;

- che l’utilizzo dell’ipertermia non esclude la natura interventistica farmacologica del trattamento, comunque finalizzato allo studio dell’azione combinata di farmaco + ipertermia, come già all’origine stabilito dal Comitato Etico che ha negato l’autorizzazione dello studio presentato come osservazionale retrospettivo ma ritenuto avere, invece, natura sperimentale;

- che la mancanza di dati clinici disponibili in letteratura scientifica sul trattamento del colon metastatico con ipertermia capacitiva esterna, quindi, se da un lato non avvalora l’asserzione del ricorrente che la stessa costituisca “pratica clinica” consolidata, in quanto effettuata da anni presso l’IRCCS di Bari (circostanza tutt’altro che indicativa di una consolidata conformità regolatoria delle attività di sperimentazione clinica ivi condotte), dall’altro non fa che confermare l’obiettiva collocazione del protocollo di cura in una dimensione sperimentale e, in quanto tale, soggetta alle autorizzazioni previste per legge.

Le parti hanno depositato ulteriori memorie.

Alla pubblica udienza del 2 dicembre 2025 il ricorso è stato trattenuto in decisione.

1. È anzitutto infondata l’eccezione di difetto di giurisdizione avanzata dall’AIFA, per la quale gli atti impugnati sarebbero endoprocedimentali, mentre l’unico provvedimento è quello irrogativo della sanzione già impugnato davanti al giudice ordinario.

In realtà, i provvedimenti impugnati, e in particolare, il provvedimento dell’AIFA del 7 marzo 2023, non possono essere considerati atti endoprocedimentali del provvedimento con cui si commina la sanzione amministrativa, in quanto presentano un contenuto ascrivibile alla discrezionalità amministrativa e sono direttamente lesivi dell’interesse del ricorrente.

Infatti, come rilevato dal ricorrente, la qualificazione della pratica clinica con farmacoterapia come sperimentale, determina l’obbligo per il ricorrente di rispettare le procedure previste per la sperimentazione clinica, tra cui l'autorizzazione, il consenso informato specifico e la supervisione di un comitato etico.

Di conseguenza, il provvedimento dell’AIFA, e i pareri in esso richiamati, sono, come detto, atti immediatamente lesivi e come tali impugnabili davanti a questo giudice.

2. La questione oggetto del giudizio attiene al trattamento del carcinoma del colon metastatico con "ZU più FOLFOX-4 in combinazione con la “ipertermia regionale profonda”, con particolare riguardo al fatto se questo debba essere considerato un trattamento di natura sperimentale.

3. Fondato è il motivo con cui il ricorrente eccepisce l’incompetenza dell’AIFA nell’adozione del provvedimento in questione.

Risulta incontestato in giudizio che la competenza dell’AIFA riguarda i farmaci mentre per i dispositivi medici la competenza è del Ministero.

Nel caso in esame, come sopra rilevato, si discute sull’utilizzo di due farmaci in combinazione con l’ipertermia regionale profonda, trattamento erogato mediante un dispositivo medico, per il quale si utilizza il calore per trattare il cancro, con la conseguenza che occorre verificare se l’eventuale “novità” consista nell’utilizzo dei farmaci o nell’utilizzo del dispositivo.

I due farmaci utilizzati sono il ZU e il FOLFOX-4, farmaci che non hanno natura sperimentale essendo utilizzati per il carcinoma metastatico del colon o del retto, così come anche rilevato dal Documento reso disponibile da AIFA il 12.11.2013, (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) e nel documento reso disponibile da AIFA il 14/01/2016 (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto) dove si legge “ ZU in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto ” e che per il Carcinoma metastatico del colon o del retto è somministrato ZU in associazione a FOLFOX-4.

Pertanto, deve ritenersi che l’eventuale sperimentazione sia da condurre all’utilizzo dei medicinali, sopra detti, in combinazione con la “ipertermia regionale profonda”, con la conseguenza che “ l’oggetto della sperimentazione potrebbe essere l’ipertermia ottenuta col dispositivo medico piuttosto che il medicinale di uso consolidato ”, così come precisato nel parere dell’esperto n. 5, posto dall’AIFA a base del provvedimento impugnato.

In sostanza, proprio in quanto, oggetto della sperimentazione non sono i medicinali ma l’utilizzo del dispositivo medico, la competenza deve essere radicata in capo al Ministero della salute.

3. Parimenti fondati sono gli altri motivi di ricorso.

3.1. In particolare, nel provvedimento dell’AIFA del 7 marzo 2023 impugnato si legge: “ tenuto conto del parere in merito allo studio in oggetto espresso in data 1° marzo 2023 (Prot. 0027214) dall'Ufficio Sperimentazione Clinica dell'AIFA (All.4) supportato dal parere reso dal Segretariato dell'Area Pre-Autorizzazione di AIFA nella seduta collegiale del 27 febbraio 2023 (All.5), che conferma che il trattamento eseguito sui pazienti coinvolti nello studio ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea nel carcinoma del colon metastatico, classificato erroneamente dal promotore in termini di studio osservazionale retrospettivo e condotto in assenza di parere favorevole del Comitato etico competente nonché di preventiva autorizzazione da parte di AIFA, è da qualificarsi di natura "sperimentale farmacologica", dovendosi escludere che l'ipertermia regionale profonda in associazione con bevacizumab più FOLFOX-4 nell'indicazione oggetto di studio possa essere considerata lo standard terapeutico; riportando altresì il citato parere che l'obiettivo stesso dello studio, individuato nella valutazione dell'efficacia sinergica dell'ipertermia regionale profonda (DRHT) in combinazione con il regime ZU più FOLFOX-4 (come espressamente affermato nel protocollo di studio a pag.3), avrebbe dovuto indirizzare il promotore verso uno studio prospettico interventistico farmacologico, rientrante pertanto nella definizione di "sperimentazione clinica" di cui all'art.2, comma 1, lett. a), del D. Lgs. n. 211/2003;

a seguito dell'istruttoria, l'AIFA conclude che le argomentazioni espresse dal Dott. RA non possono considerarsi accettabili ai fini della riqualificazione dello studio dal titolo "ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea nel carcinoma del colon metastatico" come studio osservazionale retrospettivo e con ciò si conferma 1 il presupposto scientifico-regolatorio alla base della sanzione contestata, confermandosi la natura sperimentale del trattamento eseguito, tale da dover essere oggetto di una sperimentazione clinica farmacologica interventistica, nei fatti -come accertato dall'intestato N.A.S. di Bari- condotta in assenza di qualsiasi provvedimento autorizzativo da parte di AIFA e del Comitato etico competente ”.

3.2. In primo luogo, per l’art. 2 del d.lgs. n. 211/2003 è “a ) «sperimentazione clinica»; qualsiasi studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici e/o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, e/o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno a più medicinali sperimentali, e/o a studiarne l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione, con l'obiettivo di accertarne la sicurezza e/o l'efficacia, nonché' altri elementi di carattere scientifico e non. Questa definizione include le sperimentazioni cliniche effettuate in un unico centro o in più centri, solo in Italia o anche in altri Stati membri dell'Unione europea ”.

Dalla lettura dell’articolo si evince che la sperimentazione clinica investe “medicinali sperimentali”, pertanto, stante quanto già detto in ordine alla natura non sperimentale dei medicinali utilizzati, deve ritenersi che il trattamento in esame non possa farsi rientrare all’interno della fattispecie delineata dall’art. 2 sopra richiamato.

Si rientrerebbe nel campo della sperimentazione qualora i medicinali in questione fossero utilizzati in maniera differente rispetto all’autorizzazione all’immissione in commercio.

In sostanza, come rilevato dal ricorrente, la mera combinazione di una terapia farmacologica con una pratica clinica erogata mediante dispositivo medico (quale l’ipertermia) non comporta automaticamente la qualificazione del trattamento farmacologico come “sperimentale”.

3.3. Inoltre, il provvedimento in questione fonda le proprie determinazioni sui pareri di esperti ai quali è stato posto il seguente quesito: “ corretta qualificazione dello studio dal titolo "ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea nel carcinoma del colon metastatico", in particolare in merito alla possibilità di ritenere il trattamento di ipertermia regionale profonda in associazione con bevacizumab più FOLFOX-4 come pratica clinica, in termini di opzione standard in prima linea di trattamento del carcinoma del colon-retto, tale da poter essere posto alla base di uno studio osservazionale (retrospettivo) oppure, se il trattamento in questione debba considerarsi di natura sperimentale, tale da dover essere oggetto di una sperimentazione clinica farmacologica interventistica ”.

L’AIFA, nel proporre il quesito suddetto ha precisato che “ Tale quesito è originato dall'accertamento, dapprima in sede di Ispezione GCP, poi in sede di indagine da parte dei NAS, della presentazione a un Comitato etico della richiesta di parere relativo ad uno studio qualificato come osservazionale retrospettivo, rigettato con parere sfavorevole dal Comitato etico coinvolto, con la motivazione in base alla quale lo stesso "non presenta le caratteristiche di uno studio osservazionale retrospettivo, bensì ha obiettivi tipici di uno studio clinico prospettico di fase II ".

3.4. Il parere del Comitato etico era stato richiesto dal ricorrente al fine di pubblicare i dati clinici raccolti in un quadriennio in uno studio osservazionale retrospettivo monocentrico sul protocollo “ ZU più FOLFOX-4 in combinazione con ipertermia regionale profonda come terapia di prima linea nel carcinoma del colon metastatico ”.

È da precisare che questo parere non era stato richiesto ai sensi della disciplina sulla sperimentazione dei farmaci, ma ai sensi della circolare del Ministero della salute n. 6 del 2 settembre 2002 e delle Linee guida AIFA del 31 marzo 2008 sugli studi clinici “non interventistici” o anche detti “osservazionali”.

Il Comitato aveva espresso a maggioranza “parere non favorevole al protocollo, in quanto questo non presenta le caratteristiche di uno studio osservazionale retrospettivo, bensì ha obiettivi tipici di uno studio clinico prospettico, di fase II. Pertanto si consiglia di rivedere la documentazione e di ripresentare lo studio come un trial di fase II, mantenendo o ampliando gli obiettivi indicati in questa versione. In maniera consequenziale andrà rivisto il Consenso Informato ”.

Il Comitato etico concludeva consigliando “ di rivedere la documentazione e di ripresentare lo studio come un trial di fase II, mantenendo o ampliando gli obiettivi indicati in questa versione ”.

3.5. I pareri degli esperti, posti a base del provvedimento impugnato con il presente ricorso, sono due: il parere del 27 febbraio 2023 del Segretariato dell'Area Pre-Autorizzazione di AIFA e il parere espresso il 1° marzo 2023 dall’Ufficio Sperimentazione Clinica dell'AIFA indirizzato all’Ufficio Ispezioni GCP.

3.6. Il parere del 27 febbraio 2023 del Segretariato dell'Area Pre-Autorizzazione di AIFA, è stato adottato a maggioranza di tre esperti su cinque.

Dei tre esperti che hanno ritenuto sussistere una sperimentazione clinica, l’esperto n. 1 si limita a concordare “ con la classificazione del CE (Comitato Etico) che si tratta di uno studio di fase II ”, senza alcuna ulteriore precisazione.

L’esperto n. 2 è “ del parere che si tratta di uno studio di fase II ”, evidenziando che “ a differenza del regime terapeutico in prima linea nello studio citato, le linee guida AIOM 2020 Tumori del colon non sembrano raccomandare l'uso di ipertermia ”.

Il parere dell’esperto n. 3, nel concordare “ con il parere del CE che si tratta di uno studio di fase II ”, rileva che “ L'associazione della tripletta IR con il ZU nei pazienti fit ha dimostrato un incremento statisticamente significativo della risposta obiettiva e della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale, pertanto deve essere proposta ai pazienti in buoni condizioni generali come conversion therapy ”

A fronte di questi tre pareri che concludono con il ritenere che la terapia debba rientrare all’interno della sperimentazione clinica, il parere dell’esperto n. 4, dopo aver richiamato le definizioni di studio clinico interventistico di cui al regolamento n. 536/2014, ha concluso: “ Nella documentazione allegata non mi sembra che ci siano elementi per poter rispondere ai punti 2a e 2b e relativamente al punto 2c non mi sembra che siano applicate procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive rispetto alla normale pratica clinica. Relativamente alla definizione di sperimentazione clinica a basso livello di intervento credo che lo studio in questione sia stato presentato prima dell'entrata in vigore del regolamento (lo studio è del 2020?) e quindi non so se questa definizione può essere ritenuta applicabile. Se lo fosse mi sembra che lo studio in questione soddisfi tutte le condizioni previste ai punti 3a, 3bii e forse 3c per poterlo ritenere come uno studio clinico a basso livello di intervento ”.

Il parere dell’esperto n. 5 ritiene necessario esaminare ulteriore documentazione, data la complessità del caso, precisando anche che “ Anche se interventistico, non necessariamente il trial ricadrebbe nella definizione di "clinical trial of medicinal product". L'oggetto della sperimentazione potrebbe essere l'ipertermia ottenuta col dispositivo medico piuttosto che il medicinale di uso consolidato ”.

3.7. Anche il parere del 1° marzo 2023 dall’Ufficio Sperimentazione Clinica dell'AIFA indirizzato all’Ufficio Ispezioni GCP, richiama “ il Parere NON favorevole rilasciato dal Comitato etico IRCCS Istituto Tumori "IO LO II" di Bari ”, scontando così le stesse problematiche già riportate prima sull’effettivo contenuto del parere del Comitato etico.

Inoltre, in questo, e nei pareri precedenti, si richiamano le NCCN Guidelines Colon Cancer, le linee guida dell'AIOM su Tumori del Colon e le linee guida ESMO.

Tuttavia è da rilevare che queste linee guida riguardano l’utilizzo dei farmaci e indicano proprio i farmaci utilizzati nel caso in esame.

3.7. Dall’esame dei pareri sopra riportati emerge il difetto di istruttoria del provvedimento impugnato, posto che i primi tre pareri che ritengono il trattamento quale una sperimentazione clinica non sono assolutamente motivati, limitandosi a concordare con quanto già definito dal parere del Comitato etico, e gli atri due pareri (nn. 4 e 5), nel rilevare che il trattamento non rientra nell’ambito della sperimentazione scientifica, chiariscono, comunque, la necessità di fare ulteriori approfondimenti.

Infatti, il parere del Comitato etico non contiene nessuna affermazione tale da condurre a ritenere che il trattamento in questione potesse essere qualificato come sperimentale, ma riguardava, come precisato dal ricorrente, la tipologia di studio da condurre (retrospettivo o prospettico).

3.8. Vi è poi un ulteriore profilo non considerato dall’AIFA e che sarebbe dovuto essere stato considerato nell’ambito dell’istruttoria condotta ai fini dell’emanazione del provvedimento in questione.

In primo luogo, come rilevato dal ricorrente, l’ipertermia per la cura dei tumori è prevista e rimborsata dal sistema sanitario nazionale, alla quale ha attribuito il codice 99.85 del nomenclatore tariffario nazionale ed è inserito all’interno dei LEA.

Inoltre, l’IRCCS “IO LO II” di Bari, utilizza questa procedura già da tempo, ha previsto, con la delibera n. 655/2024, l’istituzione di un Team Multidisciplinare sull’ipertermia, e ha nominato il ricorrente quale Coordinatore del team multidisciplinare per l’ipertermia oncologica, con funzioni di indirizzo clinico e di integrazione dei protocolli terapeutici combinati con chemioterapia.

Pertanto, deve ritenersi che l’attività del ricorrente, ed in particolare, l’utilizzo dell’ipertermia, rientri all’interno dell’attività ordinaria dell’Istituto ospedaliero e sia da questo sottoposta a vigilanza e rendicontazione sanitaria, tant’è che con delibera n. 319/2017, la Regione ha inserito questo trattamento tra quelli approvati per i pacchetti di “day-service”.

Infine, è da rilevare che questa terapia è utilizzata anche in altri ospedali quali il Policlinico Universitario di Bologna e il Campus Biomedico di Roma.

4. In conclusione, il ricorso deve essere accolto.

Stante la particolarità della questione sussistono giusti motivi per disporre la compensazione delle spese.

P.Q.M.

Il Tribunale Amministrativo Regionale per il Lazio (Sezione Terza Quater), definitivamente pronunciando sul ricorso, come in epigrafe proposto, lo accoglie e, per l’effetto, annulla i provvedimenti impugnati.

Spese compensate.

Ordina che la presente sentenza sia eseguita dall'autorità amministrativa.

Così deciso in Roma nella camera di consiglio del giorno 2 dicembre 2025 con l'intervento dei magistrati:

IA CR TI, Presidente

IA ZI, Consigliere, Estensore

Francesca Ferrazzoli, Primo Referendario

L'ESTENSORE	IL PRESIDENTE
IA ZI	IA CR TI

IL SEGRETARIO